在耶鲁大学OML（Osborn Memorial Laboratories）大楼的入口廊道里，嵌着一块不起眼的小小铜牌。它并不显眼，每天都有学生、教授、路人从它身旁匆匆走过，很少有人停下脚步阅读上面的文字。

可就是这块沉默的铜牌，记录着20世纪生物学史上一个意义深远的瞬间：

1946 年，耶鲁大学研究生Joshua Lederberg和教授Edward L. Tatum在这座大楼里完成了开创性的实验，首次揭示了细菌中的基因重组现象。这一发现彻底革新了生物化学遗传学，也推动了分子生物学这一学科的建立。两人因此于 1958 年共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。

铜牌的最后一句话里，除了奖项名称存在误写（实际为“诺贝尔生理学或医学奖”），还与诺贝尔奖授予理由有些出入。师生二人是与Tatum昔日的合作者George Wells Beadle共同分享了这一奖项。三人的获奖份额亦有所不同：Tatum和Beadle共同获得了一半奖金，理由是他们发现基因能够通过调控特定的化学事件而发挥作用；Lederberg则独享另一半，理由是他发现了细菌中的基因重组现象。

这明显是将Tatum和Lederberg在耶鲁时期的研究成果，归功于Lederberg一人名下。可是，Lederberg在发现细菌存在基因转移现象时，还是Tatum门下的一名21岁的研究生。按照科学界长期形成的不成文惯例，即便关键实验主要由学生完成，最终走上诺贝尔奖舞台的 ，往往仍是导师或实验室负责人。然而，在Tatum和Lederberg之间，除了耶鲁大学那块铜牌似乎以一种含蓄的方式提示着历史细节之外，科学界却几乎从未对奖项归属提出过公开争议。

科学史上，导师与学生围绕功劳归属产生的争议并不少见。1952年，因发现链霉素而获得诺贝尔奖的Selman Waksman，便长期陷于与其博士后Albert Schatz的纠纷之中。相比之下，我不由得对Tatum生出了许多敬意。很明显，Tatum 呈现出的是一种 “甘为人梯” 的导师姿态。

后来，在一次偶然的机会中，我读到了知名生物学家饶毅的一个评论。他说：“给Beadle诺奖是对的，给Tatum可以，但不如给Ephrussi。”Ephrussi是Beadle早期的重要合作者。在饶先生看来，在“基因能够通过调控特定的化学事件而发挥作用”这一理论的形成过程中，Ephrussi的贡献比Tatum更为突出。

这更加激发了我对Tatum学术生涯的极大好奇心，更加想了解Tatum的科学品质和学术分量。

1909年，Tatum出生于美国的科罗拉多州，父亲在大学教授化学。或许受到父亲的影响，他自幼对化学产生兴趣。大学期间，他便沉迷科研，专注于细菌的营养和代谢问题。1931年，他在威斯康星大学获得了化学学士学位。随后，他进入研究生阶段，并于1935年获得博士学位。博士毕业后，他又短暂地研究过维生素在细菌营养中的作用。

维生素的发现，与人体缺陷的研究紧密相关。自1912年起，维生素A、B、C、D相继被发现。相关研究迅速兴起，并一度风靡，进展迅速。到1930年代，科学家已经实现了维生素C的人工合成，并成功地推动了它的商业化。以生产 “维生素C泡腾片” 闻名的品牌随之出世。当时，人们对维生素的作用，还仅仅停留在动物、人类和酵母层面。Tatum等人则发现许多细菌同样需要维生素。可以说，他的研究填补了微生物学的空白。

1937年，从荷兰访学回到美国的 Tatum却转变了研究方向。当时，他面临两个选择。一个是他熟悉的微生物学工作，可以沿着既定轨道继续深耕；另一个，是刚从哈佛大学迁至斯坦福大学的遗传学家 Beadle抛来的橄榄枝。

踌躇之际，Tatum向长期从事科研的父亲征求意见。父亲不赞成他选择果蝇研究，担心他将在生物化学、微生物学和遗传学之间无所归依，沦为 “学术孤儿” 。胸怀远见和抱负的Tatum最终还是选择接受挑战，决定与Beadle展开合作。

Tatum并非是年轻气盛，一时兴起做出这样的选择。当时，Beadle在眼色突变问题上已经迈出了关键的一步。这一步是在与Ephrussi的紧密合作下取得的。1934年在加州理工学院时，Beadle结识了来自法国的访问学者Boris Ephrussi。两人年纪相仿，又同在摩尔根麾下，很快成为好朋友，常常相聚讨论科学问题。他们各有所长，一个精于遗传学，一个擅长组织培养和移植技术。久而久之，他们萌生了合作的念头。

1935年秋，他们一同前往法国，在Ephrussi的实验室共同研究基因和果蝇眼色之间的问题。短短半年内，他们就通过组织移植的方法，发现了一些果蝇眼色突变源于体内缺乏某种类似激素的弥散性物质。通过一系列的实验分析，他们确定了两种重要的相关物质，v⁺物质和cn⁺ 物质，并推断后者是前者在代谢过程中的下游产物。

1936年Beadle回到美国之后，两人各自踏上了v⁺物质和cn⁺物质的寻宝之路。他们都决定从生物化学的角度来解决问题。

Ephrussi团队对果蝇生长培养基进行了一系列的调整。在1938年，他们就发现了色氨酸可以让突变体幼虫的眼色恢复正常。在Beadle那里，Tatum也于1939年取得了关键性的进展。

文章的署名只有Tatum一人。他指出，Ephrussi等人的实验存在一个关键不确定因素，果蝇培养不是在严格的无菌条件下进行。他怀疑眼色恢复正常不是色氨酸直接发挥了作用，而是由微生物引起的。经过一系列严谨的实验，他发现一种特定的细菌能够利用色氨酸合成一种，不论是生物学性质还是化学性质上，都与果蝇体内v⁺物质基本一致的活性物质。

如同他早年对维生素所做的探索一样，Tatum的研究成果再一次动摇了一个既有观念。那种被认为只存在于昆虫体内的弥散性物质，同样存在于微生物之中。不过，谨慎的他认为还必须在分离出两者的纯物质之后，才能证明它们是否为同一种物质。1940年，Tatum得到了该物质的结晶样品，确定了化学分子式，但并不清楚它的化学结构，更不知道它具体是什么化学物质。

就在彼时，一位刚刚获得诺贝尔化学奖的德国年轻人，Adolf Butenandt发表了一篇文章。他确定了v⁺物质是犬尿氨酸，cn⁺物质则是羟基犬尿氨酸。他用的模式生物不是果蝇，而是蛾。

原来在德国， Alfred Kühn实验室长期从事相关研究。早在1933年，其研究生Ernst Caspari就通过移植实验发现，来自野生型蛾幼虫的组织似乎能够释放某种弥散性的生理因子。他由此推断，眼色素的正常发育依赖于这种能够在体内传播的物质。Caspari在1935年被迫离开德国后，这一研究仍在Kühn的实验室中继续推进，也引起了Butenandt的兴趣。

Butenandt汲取了Ephrussi和Tatum的研究成果，将色氨酸及其代谢途径纳入了研究重点。他在一份日本文献中发现犬尿氨酸是色氨酸代谢的中间产物，便将其注射到具有眼色突变的蛾蛹中，结果成功恢复了突变体成虫的正常眼色。原本抽象的 “弥散性物质” 或者 “弥散性激素” 概念在此具体化了。

看到Butenandt发表的成果，Tatum和Beadle有些挫败。与此同时，犹太人Ephrussi正忙于逃离法国，中断了研究，与国际学术界的交流与信息获取渠道也受到了严重影响。

这一挫败成为了一剂催化剂，促使Tatum和Beadle意识到，他们必须放弃复杂的果蝇系统，寻找一种更简单的生命载体，继续探索基因与代谢之间的关系。转机来自一堂课。还是研究助理的 Tatum主动请缨教授生物化学。

讲到基因时，Tatum抛出了一个问题： “基因是做什么的？” 他继续以微生物营养和代谢研究为例，指出在生物演化过程中，积累导致的基因突变会导致代谢功能的丧失。这番话让正在旁听的Beadle深受触动。他自问：

我们为何要执着于寻找那些由已知基因控制的酶促反应呢？为什么不反其道而行之，去追寻那些控制已知酶促反应的基因呢？我们应该去筛选那些代谢上失能的突变体，例如那些无法合成维生素或者氨基酸，因而不能自行构建细胞关键物质的个体。

他们意识到了，过去的研究更多的是在观察基因活动最终呈现的结果。现在，他们希望反过来追问，究竟是哪一种遗传因素在决定这些化学反应的发生。

Tatum和Beadle将目光投向了粉色面包菌（Neurospora），将它作为研究对象。这种真菌在营养生长期是单倍体，其遗传性状能够在后代中直接显现。尽管两人此前从未接触过粉色面包菌，但是Tatum很快就掌握培养方法。只要在简单的无机盐-蔗糖培养基中补充生物素，它便可以正常生长。

1941年2月，Tatum和Beadle开始利用X射线诱导粉色面包霉菌产生基因突变。基本思路如下：一种微生物若能在特定培养基中生长，就必然具备完成相应化学反应的能力。一旦突变使这一反应受阻，它便无法在该培养基中存活。相反，若在培养基中补充该反应所缺失的必需产物，突变体又能恢复生长，那么这个突变体便可以成为进一步解析基因与代谢关系的理想材料。

仅仅过了三个月，他们便成功筛选出三种突变体：一种无法合成维生素B6，一种无法合成维生素B1，还有一种无法合成对氨基苯甲酸。同年10月份，这项成果发表于《美国国家科学院院刊》。他们大胆地推测，基因就是直接作为酶，或者决定酶的特异性来调控有机体内的化学反应体系。

对比之前所有的相关研究成果，这次，他们强调了基因在代谢控制中的核心作用。更为重要的是，这一发现建立在更加系统化而且更加简洁的实验体系之上。他们迅速吸引了更多研究者的加入。不久，他们就获得了更多的新突变体。它们只涉及单一基因的改变，只需要在培养基中补充一种氨基酸、或一种维生素、或一种核酸成分就可以恢复生长。这意味着相关基因突变导致了特定代谢酶的丧失，从而形成了营养缺陷型突变体。

 “一个基因一个酶”的理论由此逐渐形成 。他们开创了生物化学遗传学这一全新的研究方向。凭借这一重要突破，1941年，Tatum就被斯坦福大学聘为助理教授。这一理论在当时并不完全令人信服，质疑也随之而来：对于复杂多变的基因活动而言，他们的实验体系和解释是不是过于简化？事实上，从某些遗传疾病的机制来看，问题并不总是复杂的。比如，镰状细胞病、黑尿病和亨廷顿舞蹈症，都可以追溯至单一基因的突变。

Tatum和Beadle的研究也再次说明，选择合适的模式生物，对于科学突破至关重要。他们将研究对象从复杂的动物模型转向更可控、更简化的生物系统，体现出鲜明的 “化繁为简” 的科学路径。借助这一研究体系，他们发现了生物学里的基本规律。

孟德尔的豌豆实验也是如此。如果孟德尔选择了其它类型的豌豆，也许就得不出简单的“遗传学原理”了。仅仅为了选择合适的植物，他就花了两年时间，考虑过二十多种植物，尝试过34种不同的豌豆。摩尔根也曾用青蛙研究发育，但后来他采用了相对低等、系统更加简单的果蝇，成就了“现代遗传学之父”。

1945年，由于对斯坦福大学校长不满，Tatum转赴耶鲁大学任职。不久，他就收到了来自哥伦比亚大学的Lederberg的交流申请。彼时的Lederberg是一名医科生，一直对 “核酸制剂是否可以转移细菌基因” 的研究怀有浓厚兴趣。但是，导师Francis J. Ryan实验室常用的粉色面包菌的营养缺陷突变体不稳定，实验屡遭失败。最终，Ryan建议他申请参与Tatum的项目，尝试利用细菌继续探索遗传物质转移的可能性。

1946年3月，21岁的Lederberg来到了纽黑文。在Tatum的指导下，他们利用K-12菌株，筛选出两种三重营养缺陷突变体。一个是Y-10，需要补充苏氨酸、亮氨酸和硫胺素，还有一个是Y-24，需要补充生物素、苯丙氨酸和胱氨酸。按照既有认识，这两类突变体在基础培养基上均无法生长。出乎意料的是，当他们将这两个菌株混合培养后，却在基础培养基上观察到了能够正常生长的菌株。也就是说，它们产生了野生型菌株。

首次观察到这个现象时，是1946年的6月2日。随后，Tatum和Lederberg对这些菌株进行了进一步的研究。结果表明它们具有稳定性和均一性。在随后的一系列实验中，他们又排除了诸如 “转化因子” 导致细菌在野生型和突变型之间转变的解释。经过一系列缜密的实验验证，他们最终做出了一个大胆的推测，细菌之间可能存在一种类似 “性行为” 的遗传交换过程。

一个月后，Tatum带着Lederberg参加了冷泉港实验室举办的第一届微生物遗传学研讨会。推动遗传学取得突破的噬菌体研究小组核心人物，Max Delbrück，Salvador Luria和Alfred Hershey均出席了会议。按照惯例，只有资深学者才能进行正式报告。但是，Tatum打破常规，安排Lederberg介绍了他们的最新发现。

Lederberg刚提出细菌之间存在类似性行为的遗传交换机制时，质疑之声便此起彼伏。在众多大佬眼里，年轻的Lederberg真的是太过傲慢，居然口吐狂言，细菌应该是无性繁殖的单细胞生物，何来 “性” 可言？

1946年10月19日，Tatum和Lederberg以简讯形式在《自然》期刊上报道了这一发现。1947年3月10日，完整论文发表在《细菌学杂志》上。两篇文章的标题均为《大肠杆菌中的基因重组》。他们再次指出，细菌之间可能存在一种 “性行为过程” 的机制。随着研讨会交流以及期刊发表的传播影响力，这一新观念逐渐在科学界引发了广泛关注，并最终被接受。

Tatum师生的这一发现颇具幸运成分。K-12菌株被证明是极为理想的研究材料，如果当时使用的是其他大肠杆菌菌株，基因重组现象未必能够如此迅速被发现。现在的生物学教材将这一现象归为细菌水平基因转移模式的一种形式，即接合，细菌会彼此接触，并交换遗传信息。

Lederberg原计划在耶鲁大学学习不超过半年。然而，他最终没有返回哥伦比亚大学，而是在Tatum和Ryan的帮助下，于1947年获得了耶鲁大学的博士学位。1951年，Lederberg与自己的学生又在其它细菌中发现了转导现象。1958年，他独享半个诺贝尔奖。那一年，他年仅33岁。而导师Tatum的名字，则是与Beadle更紧密地放在了一起。

1990年，Lederberg在给Tatum的纪念文中写道：

Tatum职业生涯中的许多契机，并不能完全归功于他的个人技能或洞察力。但是，他对一位访问他实验室的医科生提出的 “富有远见” 的建议所表现出的开放态度，正是他慷慨精神和科学远见独特结合的典型体现。

这段话，是一个受益者对恩师最诚恳的致谢。

Tatum 的伟大不仅在于他发现了 “一个基因一个酶” ，更在于他那近乎慷慨的科学远见。他甘愿冒着成为 “学术孤儿” 的风险跨界探索，后来又敢于打破常规，心甘情愿地将最耀眼的舞台让给天才后辈。

正因如此，他在科学史上留下的，并不仅仅是某一个具体的发现。他留下的，还有“甘为人梯”的科学气质，以及“弟子不必不如师，师不必贤于弟子”的从容和宽厚。

参考资料：