前言：

 

《新英格兰医学杂志》2017年12月7日发表《速度、安全性和工业界出资——从处方药用户付费法案PDUFA Ⅰ到PDUFA Ⅵ》（Speed, Safety, and Industry Funding — From PDUFA I to PDUFA VI）一文，介绍对美国药品监管产生深远影响的PDUFA。在此，《NEJM医学前沿》邀请Duane Morris LLP（德茂律师事务所）专利律师李克宁博士评论PDUFA对中国的借鉴作用。

 

撰文 | 李克宁（德茂律师事务所）

 

作者在此感谢中国食品药品监督管理总局新药审评中心首席科学家王刚博士对本文提出的宝贵建议和指正！

 

1938年通过的美国《联邦食品、药品和化妆品法案》（The Food, Drug and Cosmetics Act, or FDCA）是美国食品药品和化妆品监管方面的基本法。然而，真正让美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）从一个平庸甚至是有名无实的政府机构变成今天这个在药品审评方面领先世界的权威机构，是1992年才通过的PDUFA（The Prescription Drug User Fee Act）。

 

PDUFA其实是一个糟糕的名字。首先，这个英文缩写不好发音（“Peh-DUFA”）。其次，字面上，是《处方药使用者付费法案》，但事实上，付费的不是使用处方药的使用者（患者或者医生），而是销售处方药的公司，因此应该叫做“处方药生产者付费法案”更贴切。该法案历经25年，每五年由美国国会重新通过一次。其间，国会在FDA和制药企业的帮助甚至是主导下，根据市场、技术和其它因素的变化，对该法案做出了各种调整。最近（2017年10月）开始生效的，叫做PDUFA-VI，中文姑且叫做《处方药使用者付费法案第六版》吧。

 

尽管它的名字不怎么样，但是，PDUFA，以及其姐妹法案，GDUFA（Generic Drug User Fee Act），MDUFA（Medical Device User Fee Act）和最新的BsUFA（Biosimilar User Fee Act），实在是一个政府部门整合社会资源，依赖又不滥用政府的权力和公信力，为社会提供高质高效政府服务的最成功的例子。可以说，PDUFA，以及通过该法案变成全世界最顶尖的药品评审权威机构的美国FDA，是明明白白拿了纳税人的钱，又实实在在“为人民服务”的楷模。

 

让我们从回顾PDUFA的历史开始。

 

自从上世纪三十年代起，FDCA要求所有在美国上市的药品，必须经过相应的临床试验，由FDA审核符合“无毒、有效”的标准之后，方能上市。但审核一个药品是否无毒、是否有效，要求FDA聘请很多在医药业各个领域具有高度技能的专家。美国国会在通过FDCA时，并没有给FDA提供相应的经费保障。因此美国FDA一直面临资源严重不足，无法及时审批新药的问题。这个问题到八十年代末变得非常尖锐，大量的可以治病救人的药品，因为FDA无力及时审批，不能上市。而艾滋病危机更使得这个问题雪上加霜。

 

针对这个危机，美国的制药行业，提出了一个“天才”的想法：由药品生产厂家出钱，让FDA雇用药品评审专家进行新药审批。简而言之，是“我来出钱，雇你来管我。”但FDA必须承诺，达到付费人，即药品生产厂家要求的基本目标，必须在一定时间内，对所有积压的和新提交的新药申请作出审查：不管是批准还是否决，但要有一个合理合法的结论。

 

经过各种论证，国会与1992年通过了PDFUA。由于这是一个新的尝试，为了让公众和制药厂商有机会重新评估该法案的效果，法案里包含了一个“日落条款”（sunset clause），规定该法案5年后自动失效。如果效果好，国会可以重新批准该法案。

 

PDUFA授权FDA收取三种费用。一是新药申请费（1992年数额是10万美金）。但是，因为新药申请数目具有很大的不确定性，为了保证经费的稳定性，每个制药企业必须每年交一笔设施费（1992年数额是6万美金），而且每个上市药须交一笔产品费（1992年数额是6千美金）。这些费用逐年上调，在PDUFA第6版新药申请费已经上升为242.1万美元了。后面这两种收费由于是基于相对稳定的基数（不管是药厂数目还是上市的药品数，都不会有太多太大的突然变化），保证了FDA有相对稳定的经费来源。

 

国会和FDA作出的承诺之一首先是专款专用，即所收费用只能用于加快FDA对新药申请的审批；国会不会将收到的费用变成普通的公共财政收入。在处理完多年积压的新药申请之后，FDA承诺在12个月内对普通新药申请作出审查，如果该新药属于FDA认可的治疗重大疾病的“优先申请” （优先申请的标准事先公布），那FDA承诺在6个月内作出审查。

 

PDUFA法案取得了巨大的成功。五年后国会重新批准了PDUFA。随后的二十五年来，FDA与美国医药行业不断地良性互动，FDA为医药行业提供的服务不断改善。例如，PDUFA-II进一步缩减了新药审批时间，建立了FDA与新药申请人（sponsor）之间的见面沟通机制，并允许利用用户付费（user fees）让FDA可以主动帮助医药企业减短其临床试验需要的时间。PDUFA-III建立了上市后药品安全性和不良反应的监控评估机制。PDUFA-IV则进一步完善了这一售后安全监管机制。PDUFA-V则通过明确审核条件而减少了药品审核周期。刚刚生效的PDUFA-VI在过去法案的基础上，设法进一步减少审核周期；增加了患者和医生对审批过程的参与；增加了FDA雇员数量，以支持新的临床试验设计，包括更多地利用生物标记物、替代终点（surrogate end point）；自适应性的（adaptive）或者贝叶斯随机化（Bayesian）临床试验设计。

 

PDUFA技术上很多技术细节，不是这篇短文可以涵盖的。感兴趣的朋友可以点击文末的“阅读原文”，参看英文原文。

 

我们认为，真正值得借鉴的，是这个模式成功后面的一些理念。一个政府机构依赖其管控对象作为资金来源，其内在的利益冲突是很明显的。从开始起，就有学者、公益机构、媒体和政治家对PDUFA存在的这个问题表示担心，而且这种担心至今依然存在。如何保证这个利益冲突不危害公众利益，也是每次PDUFA更新时国会听证的重要内容之一。然而，25年来，FDA没有为这个利益冲突所累，不但没有成为制药行业的障碍，为制药行业提供了更好的服务，又没有成为制药行业的傀儡。

 

美国公正透明的社会大环境，让需要利用政府的公信力为其站台、提供服务的一些公司（其目的最终依旧是赚钱），有信心主动向政府提议，“我们出钱，你们雇人，我们听从你们的决定。”总体上清廉和负责的政府机构，也可以坦诚地提出政府管控制药公司的人力不够，需要公司在正常税收之外再出钱，但政府保证收费合理、科学，并做到专款专用，提供及时、到位的服务，而且不会损害政府的管理和科学节操（integrity）和公信力。25年来，美国政府（FDA）确实做到了公正地与“用户”互动，与时俱进，并最终为全社会提供有价值的服务。作为一个整体，FDA没有腐败，也没有推卸责任。

 

中国食品药品监督管理总局（CFDA）近年来的许多大幅度的改革措施，广受赞赏，可喜可贺，令在中国制药企业和国内需要新药、好药的老百姓感到欣慰。但在科学、合理、充分地为国内需要药品和医疗器械审批的企业提供最到位的服务方面，似乎还有值得改进的地方。

 

2015年5月的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台，以期通过提高申报门槛，缓解重复低质量药物的申报堆积：以新药注册收费为例，调整后的国产新药注册费标准从原来的3.5万元上涨到62.4万元，是此前的17.8倍。而进口药从4.5万元上涨到96.9万元，是此前的21.5倍。

 

2015年8月，国务院颁发《关于药品医疗器械审评审批制度的意见》（简称《意见》），围绕五个重点对审评制度开始改革：一是提高药品审批质量；二是解决药品审评的积压；三是提高仿制药水平；四是要鼓励创新；五是要提高审评审批的透明度。

 

就在国务院发布《意见》当天，CFDA药品审评中心同时发布了一则招聘启事：计划招聘主审审评员、审评员69人，计划新增人数达到了原有编制人员120人的一半多，尽管招聘人员并不在编制内，但待遇明显提高（当时主审审评员20万到40万元年薪，审评员约25万元/年），缩小了与多数国内的药企研发中高层人员的待遇差距。

 

但这些费用标准是怎么来的？是通过科学、理性的方法，以数据为依据而来的，或者根据部分决策人员的感觉决定的？CFDA在如此大幅度提高收费之后，有没有对其审评工作的“目标”作出明确的承诺？至少是否做到了专款专用？

 

上面提到美国公正透明的大环境，保证了PDUFA的成功，其中一个至关重要的方面，是美国政府的各个部门的所有行为，尤其是政府部门在制定和颁布影响公众利益的各种规定时，都受到“行政程序法”（The Administrative Procedure Act，简称APA）的约束。行政程序法严格要求美国政府的各个部门要保证公众对其组织架构、行政程序有充分的知情权；保证公众在各种规章制度的建立过程中有充分的时间和机会参与。例如，要求政府部门在制定新的规章时，先将初稿公开，让社会大众有充分的时间去理解新的规章，并对任何新的规定或老规定的修改进行评论、建议，而且政府部门必须对这些评论和建议作出回复。当然，任何个人，都可以将政府诉诸法庭，由法院来裁定这些政府行为是否违背了公民受宪法保护的自由和权利，因为只有法院才有权决定任何行为是否合法。

 

中华人民共和国立法法第六十七条也规定，“行政法规在起草过程中，应当广泛听取有关机关、组织、人民代表大会代表和社会公众的意见。听取意见可以采取座谈会、论证会、听证会等多种形式。行政法规草案应当向社会公布，征求意见。” 但是这些负责起草行政法规的国务院有关部门或者国务院法制机构如果不遵守上述规定，或者社会大众有更好的建议，现有法律架构并没有适当的途径促使相关机构改变其做法。

 

就药物审批收费这一点而言，据我们所知，CFDA应该可以基于现有申请的数目和类型、各个制药公司现有的申报量和预计可能的新药和仿制药申请数量，再基于一个申请估计需要的审查员的工作量，得出一个今后5年需要的审查员的数目，并据此提出一个经费估算，在保证专款专用的前提下，设立相应的收费标准。

 

CFDA也许现阶段没有所有的数据（尤其是对每个申请所需审查员工作量的估计），但可以收集和分析数据，计算出在一个1-2年的过渡期内，每个新药申请需要的审查员的工作量。

 

CFDA的新规定中，对企业提出了严格的自核查要求，并规定了严厉的对造假行为的惩罚措施，以期减少新药申请数量。其实，这一目的，通过提高申请费标准，并提高CFDA的专业审查能力，即可达到。

 

与美国相比，现在国内药品审评、监管方面明显不足的一面是对药品获准上市之后，是否确实有效，尤其是是否有毒副作用的监控。美国在Vioxx危机之后，于PDUFA-IV专门给药品售后监控拨款，设立了较为完善的上市后的药品监控机制。药品上市后再评价研究贯穿整个生命周期，药品只要在市场上一天，就有安全性监测工作，而不仅仅是阶段性验收。国内尽管已出台一系列有关药品上市后再评价的指导原则或管理办法，但很多药品再评价技术规范还没有正式发布，试行技术指导原则更新速度较慢，不能适应当前再评价临床试验发展。如果有充分的监控机制，相信问题严重、现已被广泛叫停的的中药注射剂就不会导致如此大的伤害。

 

结束语

 

他山之石，可以攻玉。美国PDUFA的成功经验，值得CFDA借鉴。我们欣喜地看到，CFDA最近两年从监管政策做出了很多改革，逐渐和国际先进的药品监管模式靠拢，也打破壁垒，引入了数位在美国FDA任职十几年的高级管理人才。我们有理由相信，CFDA正在向着科学、公正、公平、透明的方向前进，将会为实现“2030健康中国”的目标和保障人民群众用到安全的新药提供坚实基础。

 

本文经授权转载自《NEJM医学前沿》（NEJM-YiXueQianYan）