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编者按：中国有使用中草药的传统，但随着现代科学的发展，已经有诸多研究显示很多中草药不仅不能治病，甚至还会致病，比如多种含有马兜铃酸的中药。7月20日，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广团队的研究指出，马兜铃酸导致小鼠肝癌，呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。
在这篇文章中，生物学研究者、《知识分子》专栏作者商周带领大家回顾科学家们是如何一步步发现马兜铃酸引发癌症和其他疾病的。
撰文 | 商 周
责编 | 陈晓雪
在老家农村，有种治疗中暑和肚子痛的中草药：木香。木香是一种攀延性的草本植物，根是它入药的部分。小时候跟在奶奶后面挖草药，我最喜欢的就是寻找木香，顺着藤找到它的根部并把根挖出来。木香的根都是细长条，偶尔能发现一根小拇指粗的，便让人愉悦的很。挖出来的木香根需要洗干净，然后晾干，等到家里有人肚子痛的时候，木香根便会被派上用场。
后来在大学里学生物，才知道木香在中药药典里的正式名字是青木香，它是马兜铃科植物大家族里的一员。在这个大家族里，大概有二十几种被经常用来作为中草药。再后来自己成为了做生物学研究的学者，又知道了马兜铃酸可以致癌，世界卫生组织国际癌症研究中心把它列为了最高级别的I类致癌物 [1]。
马兜铃酸导致肾损伤和尿道癌症
2004年，中国大陆药监部门禁止了马兜铃科的两种中药（广防已、青木香）的用药标准，并且规定含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂必须严格按处方药的标准进行管理 [2]。之所以对这些马兜铃科植物中药进行严格的管控，最直接的原因是2003年新华社报道了大量服用龙胆泻肝丸导致肾脏损害的病例，而导致肾脏损害的成分就是来源于其中中药里的马兜铃酸 [3]。
也在2003年，台湾地区的卫生署取消了五种含有马兜铃酸的中草药的入药资格，包括关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃。导致这一政策变化的则是当年轰动台湾的 “马兜铃事件”。2003年11月，台北荣民总医院的医师吴明玲发表一项关于中草药和癌症的研究，指出部分肾脏癌、输尿管或膀胱癌的患者有长期服用含有马兜铃酸的中草药。这项研究说明马兜铃酸有极强的肾毒性，并可能导致尿道和膀胱的癌症。
其实无论是中国大陆、还是宝岛台湾，取消部分马兜铃科植物的中药资格并不算早，而是晚了，因为马兜铃酸对肾脏的损害和致癌的特性在上个世纪九十年代在国际上就已经被发现。1992年，比利时有一百多位服用了减肥药的妇女得了由肾纤维化导致的肾衰竭（也叫尿毒症）。布鲁塞尔自由大学的研究人员对此进行研究，找到了导致这些妇女尿毒症的真凶：减肥药物中的含有马兜铃酸的两味中草药：防己和厚朴 [4]。随后，其中有些妇女还患上了尿道上皮癌或肾盂癌 [5,6]。
正是因为这些马兜铃酸导致尿毒症以及尿道上皮癌和肾癌的证据，在2000年前后多个国家全面禁止马兜铃科的中草药的使用。
需要一提的是，比利时并不是第一个观察含有马兜铃酸的中草药具有这些毒性的国家。早在1964年，常州市第一人民医院吴松寒医生在《江苏中医》上就发表了《木通所致急性肾功能衰竭二例报告》的论文。遗憾的是，这样类似的中文病例报道没有得到应该的重视 [7]。
马兜铃酸为何致癌
那么，马兜铃酸又是如何导致尿道上皮癌和膀胱癌的呢？
我们知道，癌症的发生有两个关键的步骤。一是正常细胞通过突变成为癌症细胞，二是癌症细胞逃过免疫系统的监视而发展成为癌症。研究发现，马兜铃酸在进入人体之后，通过肠道进入到血液。在体内，马兜铃酸被代谢成为几种不同的代谢产物。其中的一种可以与 DNA 结合形成 DNA 加合物，从而诱发基因突变。因为这个原理，马兜铃酸可以诱导大量的基因突变，当其中有些突变发生在激活与癌症发生相关的基因上时，就可能诱导了正常细胞向癌细胞的转化。
知道了这个原理，我们会问下一个问题：除了导致尿道上皮癌和膀胱癌，马兜铃科的中药是不是也会诱导其它组织的癌症，比如在负责消化食物肝脏里诱发癌症呢？
2017年，一项来自台湾的研究对这个问题给出了部分答案 [8]。在这项研究中，作者研究了肝癌患者的癌细胞里的基因突变情况，看有多少突变和马兜铃酸有关。我们知道，很多种物质可以导致基因突变，如何认定癌细胞中的基因突变是由马兜铃酸导致的呢？
我们的基因是由四个基本的碱基单位构成的，分别用 A、T、C、G 四个字母来表示。基因的突变就是这四个碱基之间相互转换，比如A变成了G，C变成了T等。但科学家发现马兜铃酸诱导的基因突变有些特殊，它更倾向将A变成T。这个显著的特点就像 “指纹” 一样，可以被用来鉴定癌细胞里的基因突变是不是由马兜铃酸导致的 [9]。
正是利用这一点，来自台湾的科学家发现：在所检测的98例台湾肝癌患者的癌组织标本里，有76例带有马兜铃酸诱导的基因突变 “指纹”，也就是说在台湾有78% 的肝癌患者的癌细胞中携带有马兜铃酸导致的基因突变。而这一比例，在中国大陆是 47%，在东南亚是 29%，在韩国是 13%，在日本是 2.7%，在北美是 4.8%，在欧洲是 1.7%。有趣的是，在北美的的亚裔肝癌患者里，这一比例也高达22% 。（见下图）
因为发现了含有马兜铃酸的中草药和肝癌的关联，而且精确地推算出这一类中草药和肝癌的相关程度，这项研究一经发表就引起了医学科学界的重视，并在民间也造成了一定的影响。
当然，这项研究只能说明马兜铃酸和肝癌相关，而相关并不意味着两者就是因果关系。比如，我们知道着凉和感冒相关，但着凉和感冒没有因果关系，感冒不是由着凉导致的（是由感冒病毒导致的），而感冒就更不是着凉的原因。
中国是一个肝癌大国，世界上近一半的肝癌发生在这里。那么，在中国人群里，和肝癌密切相关的马兜铃酸是否可以导致肝癌呢？
马兜铃酸导致肝癌的实锤
因为导致肝癌的风险因素很多，比如上面提到的乙肝和丙肝病以及酒精等，所以很难从病人这里获得关于这个问题的答案。而回答这个问题的一个直接办法是做动物实验，在严格控制的实验条件下，看看马兜铃酸是否可以导致动物肝癌。
这种实验又该如何进行呢？
人们想到的可能是：给动物注射马兜铃酸，然后看看之后它们是否会得肝癌。这个想法听上去没有问题，就像中医评估是否一个中药是否有效那样：给病人服用中药，然后看病人的疾病是否有好转。
但这样的实验是不科学的，我们不能从这样的实验里得出可信的结论。为什么呢？因为我们不知道这些动物如果不被注射马兜铃酸的话，是否也会得肝癌。就像我们不知道病人如果不服用那些中药病是否也会好一样。
所以，为了弄清楚马兜铃酸是否会导致肝癌，我们需要一个对照组，也就是只注射不含马兜铃酸的溶液（用来溶解马兜铃酸的溶液）的小鼠。如果想把这个实验设计的更严谨一些，还需要尝试不同的马兜铃酸剂量，看看动物对不同的剂量的马兜铃酸的反应。
最近，肝病领域国际期刊《肝脏病学》（Hepatology）在线发表了一项来自中国上海交大学者的研究 The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers [10]。在这项研究里，韩泽广带领的团队就采用了这种严谨的科学实验评估的马兜铃酸对肝癌发生的影响。他们的研究发现：往小鼠腹腔注射马兜铃酸能够在小鼠里导致肝癌的发生，而且这种肝癌的发生和马兜铃酸的剂量呈正相关。（见下图）
附带需要一提的是，这项研究还发现：马兜铃酸并没有诱导出肝癌外的其它癌症的发生，但小鼠的肾脏却出现了一些其它病变，包括肾囊肿和肾积水。
所以，这项最新的研究为马兜铃酸导致肝癌和肾脏病变提供了直接的证据，也是实锤的证据。
读到这里，可能有些读者会提出疑问，认为这项研究往小鼠腹腔注射马兜铃酸不能很好地模拟病人通过口服含有马兜铃酸的中药的情况。这个疑问的确有点道理，毕竟不同的服用途径可能对人的伤害会有所不同。但别着急，因为这样的动物实验也早已有人做过了。
早在上世纪80年代，一个来自德国研究团队就发表过三篇关于服用马兜铃酸让动物患上癌症的研究论文 [11-13]。在这写研究中，研究人员通过让大鼠和小鼠服用马兜铃酸，这些动物先是患上了胃癌，然后还有肾癌，肺癌以及淋巴瘤，而相应对照组却依然健康。
这些中药需要警惕
所以，服用含有马兜铃酸的中草药会导致尿毒症和各种癌症，已经是科学界的共识。遗憾的是，虽然国际上不少国家已经完全禁止了马兜铃科的植物的使用，但中国却只禁止了其中有限的几种。
这里，我们列出来所有这些常用的含马兜铃酸的中药材的名字：关木通、广防已、青木香、马兜铃、木防己、天仙藤、汉中防己、理防己、川防己、木通马兜铃、寻骨风、朱砂莲、细辛、威灵仙、青香藤、通城虎、南木香、管南香、假大薯、淮通、鼻血雷、白金古榄。
看到上面的这份名单，您或许会发现其中有些中药就很熟悉。一个例子就是细辛，它就是目前火热使用的三伏贴的主要中药成分之一 [14]。
读到这里，可能有读者会问了：既然含有马兜铃酸的中药会致癌，那作者你小时候不是吃过木香吗，为什么你没有得癌症？
这是一个好问题，就像前面提到过的。癌症的发生有两步，一是正常细胞突变成为癌细胞，二是癌细胞逃脱免疫系统的打击从而发展成为癌症。木香里的马兜铃酸会导致正常细胞的基因突变，但它是否会导致癌症则取决于其它两个因素：这些基因突变是否让正常细胞癌变，如果癌变了是否又能够逃脱免疫系统的打击。所以，吃含有马兜铃酸的中药不是肯定会得癌症，但会大大增加得癌症的风险。而且，这种风险又随着服用马兜铃酸的剂量增加而增加 [10]。
所以，我现在还活着，说明可能是马兜铃酸没有在我体内导致癌细胞的发生，也可能是癌细胞还在我的免疫系统控制之下。不过最幸运的应该是，我小时候吃的木香不算多，如果我吃了很多木香，很可能就像不幸服用了减肥中药的比利时妇女那样早早地患上癌症了。
人们通常说 “是药三分毒”，指的就是药物的毒副作用。这句话听上去挺有道理，但没有多少用处。因为，我们更需要知道的是每一种药物有什么副作用、以及这种副作用的严重程度。只有知道这些，我们才能去衡量某个药物是否值得使用。现代医学对每一种的药物都要进行毒副作用的评估，而这一点，恰恰是传统中医所缺乏的。
所以，虽然这一类含有马兜铃酸的中草药在中国的传统医学里使用了上千年，它们导致尿毒症和癌症的毒副作用直到今天才被发现。也部分因为此，中国成为了尿毒症、尿道上皮癌、膀胱癌和肝癌的高发国家，无辜的人们在懵懂中丧失了生命。
参考文献：
1. https://monographs.iarc.fr/list-of-classifications-volumes/
2. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323441.html
3.http://www.people.com.cn/GB/news/8410/20030223/928834.html
4. Vanherweghem et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: Association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet, 1993, 341, 387–391
5. Vanherweghem et al. Chinese herbs nephropathy and renal pelviccarcinoma. Nephrol. Dial. Transplant., 1995, 10, 270–273
6. Nortier et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi) N Engl J Med. 2000 Jun 8;342(23):1686-92.
7. 吴松寒 木通所致急性肾功能衰竭二例报告，《江苏中医》 1964年10期
8. Ng AWT et al. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Sci Transl Med2017;9
9. Hoang et al. Mutational signature of aristolochic acid exposure as revealed bywhole-exome sequencing. Sci Transl Med 2013;5:197ra102.
10. Lu et al. The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouseand Human Liver Cancers. Hepatology 2019.
11. Mengs et al. The carcinogenic action of aristolochic acid in rats. Arch. Toxicol., 1982，51,107–119
12. Mengs U. Tumour induction in mice following exposure to aristolochic acid. Arch.
Toxicol., 1988, 61, 504–505
13. Mengs et al. On the histopathogenesis of rat forestomach carcinoma caused by aristolochic acid. Arch. Toxicol., 1983, 52, 209–220
14. 颜晓,马凤君,王彤,等.穴位贴敷治疗支气管哮喘临床应用概况[J].中国中医药信息杂志,2016,23(2):123-126.
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