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撰文 | 计永胜 责编 | 叶水送
世界上最精妙的事情莫过于新生命的诞生。
人类的胚胎发育始于精卵结合，由此所产生的受精卵经过6-7天在输卵管的“长途跋涉”最终到达母体子宫，进行着床，即植入（Implantation）。在这个迁徙过程中，受精卵从单个细胞分化为由滋养层（Trophectoderm，TE）、外胚层（Epiblast，EPI）和原始内胚层（Primitive endoderm，PE）组成的囊胚（Blastocyst）。囊胚着床后，滋养层、外胚层和原始内胚层分别发育为胎盘、胚体和卵黄囊……
从单个受精卵的形成到新生命的问世总共历时约280天，整个过程的基因表达、细胞分化和器官发育均需要精细的时空调控。
2019年8月22日，《自然》杂志在线发表了北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）教授汤富酬与北京大学附属第三医院教授乔杰联合团队的研究发现。该团队运用人类胚胎体外培养系统和单细胞多组学测序技术，对来自65个胚胎的8000多个细胞进行了系统分析，绘制了囊胚植入前后细胞的转录组和 DNA 甲基化组图谱 [1]。
早在2014年，汤富酬和乔杰团队就利用单细胞 DNA 甲基化组高通量测序方法对人类早期胚胎发育过程中 DNA 甲基化进行了系统研究 [2]。但由于从体内获取植入后胚胎的操作难度很大，因此，关于胚胎植入后各细胞组群的基因表达调控机理仍是未解之谜。
在该研究中，科研人员将获赠的48个早期胚胎进行了体外培养，模拟体内的植入过程。其中，第6天之前属于囊胚阶段，即植入前时期；第8天到第14天属于植入后时期。随后，科研人员将获得的5911个单细胞进行了分群，即滋养层（TE）、外胚层（EPI）和原始内胚层（PE），最终对3184个细胞进行了单细胞系统分析（图2）。
研究人员发现，相比于植入前，胚胎细胞在植入后的基因表达发生了明显的变化，并且在植入后不同时期基因表达也存在差异。通过对基因表达的组织特异性进行检测，研究人员发现人类外胚层细胞的某些标签基因与猴子胚胎植入期外胚层的标签基因相同。同时，在体外培养的后期，胚胎滋养层细胞开始分化，为植入过程中母胎界面的形成做好准备（图3）。
图3. 胚胎植入后时期各组群细胞转录组动态分析。（图片来自Nature）
众所周知，男性的性染色体是 XY，女性的性染色体为 XX。为了保证X染色体相关基因在男性和女性体内的表达剂量平衡，在胚胎发育时期，女性细胞内的一条X染色体要失活（X chromosome inactivation）。该研究发现，女性细胞X染色体失活在胚胎植入后（第12天）就已经启动，但失活并未完全。
随后，科研人员对来自另外17个胚胎的2544个细胞进行了分析，并检测了不同细胞群体的DNA甲基化水平。结果显示，植入期间，滋养层、外胚层和原始内胚层细胞的基因组均发生不同程度的再甲基化（图4）。例如，外胚层细胞基因组的甲基化水平从第6天的26.1%上升到第10天的60.0%。有趣的是，相同基因的启动子（基因表达的启动原件）甲基化水平在不同细胞组群中也存在差异，说明 DNA 的甲基化对于细胞特异基因的表达以及后续胚胎发育过程中细胞命运的维持有重要作用。
文章最后指出，体内的胚胎植入过程可能与体外培养系统存在些许不同，但该研究所绘制的细胞转录组和 DNA 甲基化组图谱为更好地在体外环境中进行胚胎发育研究提供了基础。同时，该研究所获得的庞大的转录组和甲基化组数据为生殖医学和再生医学的发展也提供了丰富的资源。
参考文献
[1] Fan Zhou, Rui Wang, Peng Yuan, etal. Reconstituting the transcriptome and DNA
methylome landscapes of human implantation. Nature. 2019. doi.org/10.1038/s41586-019-1500-0
[2] Hongshan Guo, Ping Zhu, Liying Yan, etal. The DNA methylation landscape of human early embryos. Nature. 511,606–610 (2014) doi.org/10.1038/nature13544
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