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怀念化学家根岸英一先生

 
6月6日,化学家根岸英一在美国去世,享年85岁。根岸英一因在“有机合成中的钯催化交叉偶联反应”方面做出的贡献分享2010年诺贝尔化学奖。Credit: Purdue University | 图源:https://cen.acs.org/people/obituaries/Nobel-laureate-Ei-ichi-Negishi-dies-at-85/99/web/2021/06
 
导 读
 
6月7日, 美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗阿尔茨海默症(AD)的阿杜那单抗 (aducanumab) 在全球业界引起很大反响。在前一天,2010年诺贝尔化学奖得主根岸英一(Ei-ichi Negishi)去世,享年85岁。根岸英一生前为美国普度大学教授,参入开创的钯催化偶联反应为全球化学家们提供了便捷而有效的工具,在医药和电子化学品领域影响深广。鲜为人知的是根岸英一也是位阿尔茨海默症患者。
 
在这篇文章中,在国际药厂有着多年科研管理经验的张彦涛博士,追溯了他在导师根岸英一身边的时光以及所受的训练,也表达了对FDA越过专家委员会意见而批准阿杜那单抗的担忧。
 
撰文|张彦涛
 
6月7日, 美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准渤健(Biogen)开发的阿杜那单抗 (aducanumab) ,成为阿尔茨海默病(AD)近20年来的首例获批新药。因为我曾在一家在阿尔茨海默症领域屡败屡战的国际药企工作多年,朋友们问起我对FDA逾越专家委员会的意见而批准该药的看法。正考虑此举对各利益相关者的影响时,我收到复旦大学麻生明教授转来的消息,得知罹患此症的根岸英一先生(Ei-ichi Negishi)在前一天去世。大家非常难过,还差一个多月就是他86岁生日。
 
我第一次接触Negishi这个名字还是在读大二时。老师征集学生志愿者给同学们讲几个Seminar。 我选择了给大家介绍硼烷, 因为它在诸多化学试剂中独树一帜,又没被包括在那时的教科书中。准备演讲的过程中,我发现有机硼化学的奠基人H. C. Brown 的两大弟子,Ei-ichi Negishi 和 George Zweifel 为之贡献颇多。这一年,Brown因硼化学与 George Witting 因烯烃合成共享了诺贝尔化学奖。
 
大学毕业后我考取了CGP了奖学金,慕Brown之名到了普度大学,他却已半退休不再收研究生。70多岁的他每天都来上班,开着一辆红色的道奇车停在化学楼前的专用停车位,那是他得了诺奖后系里划给他的。专用停车位可能是美国学校教授们希望获得诺奖的主要动力。当年Robert Burns Woodward(1917-1979,1965年诺贝尔化学奖得主)得奖时,哈佛也在院子里给他划了个停车位,油漆成他所钟爱的天蓝色。
 
除Brown 外, 普度那时的有机化学阵容也非常强。Bob Benkeser 是有机硅的大拿, Benkeser还原反应的本尊。Phil Fuchs 是 Corey-Fuchs 反应的发现者,我的逆合成设计基本是从他那里学来的。Bill Truce是Truce-Smiles重排反应的前一半;Nathan Kornblum是Kornblum氧化反应的发明人;搞计算化学的 Bill Jorgensen 还没转去耶鲁。系主任 Harry Morrison 教我们高等有机化学,2010年我曾陪他旧地重访二战时犹太人在上海虹口区的避难区(Ghetto,又译为 “隔都”)所在地,就在四行仓库的西边。最近还非常偶然读到他的一篇光化学文章。教杂环化学的是 Dale Boger, 我后来的论文委员会成员。
 
我从小就对各种工具感兴趣,选导师时也就限定几个做合成方法学的教授。如果说当初选择学化学是因为钟情于化学家可以制造出世界上从未有过的物质的能力,那么合成方法学基本就是制造新物质的工具制做和发明者。我按约去见Negishi,他从办公桌后站起来,非常客气地哈腰指了指面前那把椅子请我坐下。那上面却有一大摞灰色封面的JACS(美国化学会志,他读的唯一杂志)。我抱起那堆杂志却不知放在哪里,就搁在腿上和他谈了半个小时。后来有人力资源专家告诉我说,椅子上放个东西,看来人如何处理是常用的一个面试技巧。但我相信Negishi未谙此技,因为他忙着激发我对交叉偶联的热情。当我问及他对研究生的期望时,他的回答非常简洁:把课程学好,把实验做好就行了。我把那堆JACS放回椅子上时就基本决定加入他的实验室了。
 
我是Negishi组里第一个大陆来的学生。台湾来的罗芬台师兄的实验已经做完,躲在家里写论文,把全套实验设备和书桌传给了我。我问他,老板是否如坊间传闻的那样是个 slave driver? 罗师兄说:还可以啦,但如果你是个slave, 他就非常地driving。但当时我尚不知道Negishi的两个期望的相容性和可操作性都非常地差, 而且他所说的把课程学好意味着保持全A的成绩。
 
第一个学期以后,当我告诉Negishi我跟Kornblum教授上的高等反应机制的课程得了个B时,他的脸色跟我的胃都很不舒服,他说Brown的学生 Richard Larock 当年就得过全A,令我颇有点有辱师门的感觉。其实,Kornblum要求的两门预备课程我都没上过。但这是他最后一次授课,冥冥中我觉得他会把毕生所学传给最后一堂学生,就求到了特许。
 
Kornblum讲课总是点到为止,常提前下课,除了给分比较小气外,大家都很嗨皮。感谢大学时的基础,一学期下来成绩倒也一直名列前茅,但最后一次考试却因忙着做实验没读要求的文献而折戟沉沙。我沮丧之余,去找 Kornblum理论。老头说,这是我退休前上的最后一门课,给你个B是我所能给你最好的礼物,我每次给太太买辆新车,都会找机会蹭点漆去,然后她就开着很开心。你没有上前两门课就想走捷径,考了第3名应该很自豪,你就把这第一个B当作你普度人生中蹭掉的第一块漆好了。
 
Kornblum的化学功力确实深厚,可我对他这一通哲学却毫无共鸣。只好再接再厉,又蹭了两块漆后才体会到他的意思。但Negishi对分数却一直非常看重,他认为这是对一个学生的智力和努力最简单的衡量;分数差只有几种可能:要么你笨,要么你不 care,要么你不抗压,一考试就拉肚子。多年后我回母校招聘,他会说, XXX可以考虑,几乎全A的哦;YYY你要仔细看看,GPA还不如你的。
 
我第一次用硼烷时,在冰箱深处找到一瓶陈年存货。为确定其质量,滴定时需要准确的大气压力然后按波义尔定律计算其当量。我跑到楼下 Brown的实验室,他那里墙上有一个古老却非常精密的气压计。正值午饭时间,实验室空无一人,我正记录下读数,却听到一个低沉的声音问道“你在这里干什么?” 回头一看,却是Brown老先生本人。我说我来检查一下压力。他说:“这里压力总是很大,可我一个人都找不到!” 然后跟我讲起他发明这个滴定方法的由来及其他一些往事。我印象最深的是他强调好的化学家必须学会自己吹玻璃仪器。
 
有一天,系里的核磁(NMR)机房门外贴了一张告示,说有人把化合物洒到仪器探头里啦,请肇事者马上联系NMR主管琼斯博士。过了两天无人应召,琼斯就从探头上搜集了些东西下来,做了个核磁,把谱图贴在走廊里,在全系范围内悬赏揭发嫌疑犯。赏金为200分钟的核磁使用时间。我也凑上前去看,天哪,怎么可能,是我的化合物,图谱上每一个化学位移和耦合系数都在对我大喊大叫!
 
我急忙跑回实验室,找到了那根NMR样品管,发现内存的样品已经快渗光了,因为在管子近底部有一丝细微的裂缝。这样品管已经重复使用了好多次。极可能是我做测试时,由于高速旋转的离心力,样品通过裂缝给甩出来落到探头上。所以那段时间系里很多人可能都在琢磨他们自己的样品中这个不明杂质的生成机理。
 
我把这根管子拿给琼斯看。他对管子状态的偶然性和我的推理根本没有兴趣,而我想领取悬赏的尝试更使得他无比愤怒,因为他一周来就没心思干别的事,花了整个周末将仪器拆开,清理,并实施法医侦察。他撕下墙上的光谱,冲进Negishi的办公室大喊大叫,再三重申不能重复使用这种廉价差劲的管子,必须严惩这种差劲的学生(其实也很廉价),等等。Negishi非常冷静地等他喊完,然后说, I hear you, and will investigate。琼斯离开后,Negishi叫我带上图谱去他的办公室,开始了他的investigation。只见他把两张图谱并排放置,又上下放置,然后重叠起来,对着日光灯检查良许,说:“看看人家这谱图做的,这么漂亮的峰形和基线!他才搜集到丁点样品?要好好向他学习如何调试仪器 (shimming)!”
 
Negishi 是我生命中影响最深的人之一。我刚到普渡时是个20岁的毛头小子,理论基础虽然还算扎实,但终究没有受过系统性的科研训练。耳闻目睹下,自觉不自觉地在可塑性最高,学习曲线最陡的几年受到他各方位的影响。以下是几个受益终生的体会:
 
1
 
逻辑。困惑时,回归到你确定的事实,确保你的逻辑是合理的。除了H. C. Brown 之外,Emil Fisher 可能是Negishi最推崇的化学家,因为Fisher在非常原始的条件下搞清了碳水化合物的结构,依靠的是无可挑剔的逻辑和至简的实验设计。Negishi说,逻辑是任何文章的支柱,必须保证它能够像Fisher 的那样简洁清晰,方能经受起时间的考验。在小组会议上目睹了同学们因推理上的漏洞被他逼得无路可退后,我发现对我们实验室中常常出现的违背物质不灭原理的现象最好的回答是“我正搜集数据以备合理解释”。 一个可怜的师弟也仿效,却被告知:“那你先给我个不合理的解释”,结果又入了圈套被逼得语无伦次。
 
2
 
独创性。Negishi多次告诉我们,Brown要求自己的学生们阅读文章时先把其中所有参考文献都读一遍再来看作者的结论,也在暗示我们是多么的幸运没被要求如此。从他那里我们学会了批判性阅读的重要性,并养成了在进行任何有针对性的文献搜索之前,先给自己独立思考如何解决问题的机会。在我们被各种推送的信息淹没的当今,独立思考的机会确实得专心致志地去捍卫。
 
3
 
发文章的责任。比发表文章更难的是撤稿。好的结果发表前重复三遍,坏的结果换条件再试三次。结论不要轻易下,但引用的东西自有原作者负责。
 
4
 
不要被电脑奴役。Negishi对抗电脑诱惑的解决方案非常简单:根本不玩。他坚持到进疗养院都没在电脑上浪费一分钟。可惜我们大多数人还没有这样选择的条件。我毕业时,整个研究组里只有一台可怜的Mac Plus。当我告诉 Negishi为写博士论文我花了相当于研究助理四个月的津贴买了台 Mac SE 时,他非常不解地说:画得再漂亮的结构放不到瓶子里也没用,没必要花那么多时间写毕业论文,你把发表的文章合订起来在扉页上写句话感谢太太一下就行了。我讲给Boger听,他说怎么可能?你的文章的版权早都转让给杂志出版社了!多年后,我开始理解他的执着原点:工具和信息的便利性会妨碍使用更简单的工具进行更努力的尝试,并抑制发明更好工具的冲动。我们的时间不停地被琐碎的电脑软件的升级蚕食,单一用途的工具和App在不断地培养着我们对复杂系统的依赖性和脆弱度。这些都像是生物学中的反馈机制一样,在抑制着我们原创性的发挥。
 
从2000年起Negishi和Suzuki就陆续地被同行们提名诺贝尔奖,我认为是名至实归,但也意识到其他名声更大的人呼声更强。在应邀搜集他们引导开创的钯催化偶联反应对药物分子设计的影响的数据后,我才真正地意识到这些工具的影响力。在交叉偶联发现之前,近两千个已上市的药物分子中具有联二芳基结构的屈指可数。90年代以后却急剧增长。这是化学反应作为工具影响药物分子结构可及性(accessibility)最显著的例子。
 
去年FDA批的药物分子中,含有联二芳基结构的已经超过20%,临床试验中含这类通过交叉偶联获得的候选药物的比例则更高,更不用提现代液晶材料的生产中钯催化偶联所占的比例。现在全球已经很难找到没有做过钯催化偶联反应的药物化学家了。这类简单且实用的反应,改变世界的能力统统被大家低估了,美国科学院也是在Negishi 获得诺奖(2010)后的2011年才不无惭愧地将其评为院士。我觉得以后诺贝尔化学奖干脆由技术的使用者直接打赏就可以解决了。
Negshi,笔者和Akira Suzuki(铃木章) 在2006年的合影。Suzuki也做过 Brown的博后,Suzuki偶联反应虽然晚发现了一年,但因其操作简便性和试剂稳定性在商业和实验室中的应用更为普遍。
 
Negishi 1935年出生在长春,父亲在南满铁道工作。6岁时在哈尔滨上的小学,所以滑冰滑雪都玩得很在行。后全家碾转到仁川和首尔,战后回到日本。他一生酷爱音乐,弹得一手好钢琴,娶了初中音乐老师的女儿为妻,相伴相随近60年。两年前因病情进展住进了疗养院。所幸,基础体况尚好,两个女儿都在附近,周围日本侨民中也不乏他的崇拜者;不断有人探望,一起抚琴当歌,却也悠哉乐哉。
 
新冠袭来,疫情对其生活质量的影响可想而知。愿先生一路走好,相信他在天之灵会继续眷顾化学学子们做反应时的转换率和选择性。在他去世前两天,另一位诺奖获得者,脉冲和二维核磁的发明人 Richard Ernest 先驾鹤西去。也许两人在极乐世界正在谈 shimming NMR 基线的问题。
 
回头再看阿杜那单抗获批这件事。阿尔茨海默病增长率之高,社会负担之重,现有疗法之弱,其他领域无出其右。如同我的导师,贡献于双盲临床的统计数字的每个患者都有自己独特的故事。
 
虽然有人在欢呼AD病人终于有新药物可以用了,我希望看到的是有医疗经济学数据支持的效益,从而防止缺乏疗效的药物去挤兑已经很紧张的且不断上升的医疗支出。随着体力脑力的衰减,老年人对自己的生活和治疗进行独立判断的能力日况愈下。没有监管机构把住上市这一关,不管患者曾经多么睿智,在疾病慢慢盗走他们的精神财富的时候,谁来看住他们的钱包?



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