导  读

随着接种时间的推移、突变株的出现，全球各种新冠疫苗的有效性都随之下降。为此，很多国家和地区都计划或开始实施加强针接种。

近期，智利的卫生部门公布了当地已接种两针科兴灭活疫苗人群实施三种不同路线疫苗（科兴的灭活疫苗、阿斯利康/牛津大学的腺病毒疫苗以及辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗）加强针后的有效性追踪结果：其中第三针接种科兴疫苗的有效率提升到73.58%，阿斯利康疫苗则达到了93.58%，辉瑞mRNA疫苗则提升为94.98%。

撰文 | 周叶斌

责编 | 刘楚

所谓加强针或增强针即在原始的两针或一针疫苗接种外，间隔一段时间后再接种一针疫苗。

虽然概念极为简单，但在实施时却有诸多问题需要考虑，比如什么人群需要接种，间隔多久合适？

除此之外，由于现在全球上市了多种不同技术路线、有效性各异的新冠疫苗，另一个很基础也很现实的问题是：加强针该用哪种疫苗，是接种同一种疫苗还是混合接种不同类型的疫苗？不同的疫苗种类以及接种次序对有效性影响几何？

 这些问题不仅民众关注，对于决策者而言也需要更多的科学证据作为参考。其中，对于已经大规模使用灭活疫苗且正在进行相应增强针接种的中国而言，是否有机会接种不同种类疫苗作为加强针一直在社交网络有着广泛的关注度和讨论。

1、智利：不同种类疫苗加强针有效性结果有差异

与目前已公布较多加强针数据的欧美国家不同，位于南美洲的智利，在给本国人群初次接种时就大规模使用了多种不同路线类型的新冠疫苗，包括科兴的灭活疫苗、阿斯利康/牛津大学的腺病毒疫苗以及辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗，前期主要是以灭活疫苗为主。

作为发展中国家，智利的全民医保系统在新冠疫情中及时跟踪各类疫苗在真实世界中的有效性，并公布和发表了大量时效性非常强的数据，甚至几乎成了跟踪灭活疫苗真实世界有效性最主要的信息来源。

比如，2021年2月到5月智利当地的跟踪研究 [1] 显示,完全接种两针科兴疫苗后，防护有症状新冠感染的有效性为65.9%，防护住院的有效性为87.5%，防护死亡的有效性为86.3%。

不过，随着主流突变株Delta的出现以及时间的推移，疫苗的防护作用也有可能出现下降。2021年8月，基于灭活疫苗诱导的抗体水平较低数据，特别是在半年后抗体下降到非常低的程度，智利决定对接种过两针科兴疫苗的人提供加强针 [2]。

10月25日，在世界卫生组织（WHO）的关于新冠疫苗加强针安全性和必要性的磋商会议中，智利卫生部公布了最新的加强针真实世界研究数据报告 [3]。

据该报告，智利为已接种两针灭活人群提供了三种疫苗选择，包括了用科兴疫苗做同源增强，用阿斯利康疫苗或辉瑞疫苗做异源增强。截至10月的数据显示，当地已有280多万已接种两针科兴疫苗的人群打了加强针，其中170多万人使用了阿斯利康腺病毒疫苗，96万人接种了辉瑞mRNA疫苗，另有16万人继续接种了第三针科兴灭活疫苗。

智利的研究人员通过与未接种疫苗人群的新冠感染率比较，计算了不同初始疫苗接种后的有效性，以及科兴灭活疫苗两针接种者在接种完加强针后的防护作用 [3]。 

在对新冠病毒感染的防护作用上，接种完两针科兴的有效性为50.18%，两针阿斯利康腺病毒疫苗的有效性是66.06%，两针辉瑞mRNA疫苗则为80.59%。

而在针对科兴灭活疫苗两针接种者的加强针有效性数据中，再接种一针科兴灭活疫苗后有效性提升到70.89%，而换成阿斯利康腺病毒疫苗作为加强针的有效性则提升为90.53%，接种辉瑞mRNA疫苗增强针的数据更高，达到93.18%。 

上述数据对新冠病毒感染的防护作用包括了无症状感染，智利的报告还统计了仅针对所有有症状的新冠疾病——绝大部分为轻症，得到的有效性数据差别不大。其中：两针科兴的有效性为53.09%，第三针接种科兴疫苗提升到73.58%，换成阿斯利康疫苗达到了93.58%，换成辉瑞疫苗则为94.98%。

从这些数据看，常规的两针科兴疫苗对感染与轻症的防护相对较低，但可以通过增强针来改善，而选择免疫原性更强的腺病毒疫苗或mRNA疫苗，得到的改善效果更好。

图1 智利卫生部追踪的人群接种疫苗有效性数据 | 图源[3]

如果是针对新冠住院以及ICU的防护，也就是关注疫苗更为关键的重症防护作用，那么智利的报告显示接种两针科兴疫苗仍有不错的有效性，分别达到了83.34%（住院）与86.88%（ICU）。对应的增强针中，科兴第三针为80.77%与85.10%，阿斯利康为97.06%与98.65%，辉瑞为91.23%与92.68%。

值得注意的是，由于接种完疫苗后发展成重症的人比较少，加上这项研究跟踪的时间较短，因此无论是住院还是ICU，病例数都比较少。特别是增强针人群，如接种三针科兴疫苗的人群里只有34例住院与9例ICU，影响了研究有效性计算的精确度。不过即便如此，对于科兴疫苗接种者来说，阿斯利康与辉瑞疫苗的异源第三针接种，仍显示了更好的重症保护作用提升。

2、增强针对灭活疫苗接种者的意义

在新冠大流行暴发近两年之际，无论哪种新冠疫苗，对重症的防护有效性已经成为人们更为关注的焦点。从智利的研究结果看，打第三针灭活疫苗对于住院与ICU的防护能力似乎提高有限，那么第三针还有必要吗？答案显然是肯定的。 

需要注意的是，智利这项加强针研究有两个非常关键的局限性，一是没有根据疫苗接种时间来细分，二是没有针对不同年龄段的人群做分析。

随着接种时间的推移，目前已上市的所有新冠疫苗有效性都会下降，特别是防感染的有效性，而不同年龄段在数据上的差别也很大，其中老年人发生感染后发展为重症的风险也远高于其他年龄段。因此，我们不能因为这项研究中灭活疫苗在所有人群中展现出的降低住院风险不错，就认为问题不大。 

巴西、智利之前的研究 [4] 都发现，在老年人群，特别是80岁以上的人群中灭活疫苗的有效性较低，60岁以上老年人在接种灭活疫苗后的中和抗体滴度、抗体转阳率、抗体下降速率等多个免疫反应的指标上都要比年轻人差一些。

因此，加强针对于已接种灭活疫苗人群，特别是在疫情严重地区的老年人，具有一定紧迫性。

此外，已接种灭活疫苗人群从加强针中获得的收益可能也更大。

最近一篇来自中科院的预印版论文 [5] 显示,科兴灭活疫苗接种者在打完第二针6个月后接种第三针科兴疫苗，不仅提升了中和抗体滴度，还产生了更多对突变株中和能力更好的高效抗体。

由于灭活疫苗本身具有免疫原性弱、有效性起点低的特点，上述研究结果可以解释为，接种加强针相当于完善了疫苗的整体免疫反应，这点从该研究中第三针后抗体的下降曲线更为缓和也可佐证 [5]。

10月11日，世界卫生组织（WHO）下属的免疫战略咨询专家组（SAGE）也增加了疫苗接种策略建议，推荐60岁以上、已接种科兴或国药灭活疫苗的老年人在第二针接种完3-6个月后追加加强针 [4]。而智利的加强针有效性跟踪数据无疑给加强针提升灭活疫苗有效性增添了新的直接证据，同时也显示了不同的增强针选择可能带来的收益幅度差异。

3、全面看待增强针

虽然智利的研究显示增强针可以提高灭活疫苗的有效性，但对待增强针仍然需要从多个角度全面平衡利弊。 

首先，增强针的收益是远不如第一针与第二针疫苗的。在智利的研究中，针对新冠感染、有症状的新冠病例，两针科兴灭活疫苗的防感染有效性仍然有50%与53%，对于住院与ICU防护有效性更是超过了80%。第三针带来的提升，无论是哪种疫苗，都不如前两针疫苗来得关键。

因此，前两针疫苗覆盖率对防疫的意义远大于第三针的普及。换句话说，第三针的必要性前提是较高的前两针接种覆盖率，如果前两针接种不足，却忙着考虑哪种第三针更好，无疑是捡了芝麻丢了西瓜。特别是在目前全球疫苗供给不足的情境下，分配严重不平衡的现实也必须要纳入第三针决策的权衡之中。

其次，增强针的思考不应只局限于少数几种受到关注的疫苗，而应该扩展到所有在使用的疫苗。目前的一个现状是：灭活疫苗在发展中国家广泛使用，发达国家mRNA疫苗用得最多。随之而来的一个现象是，对于加强针的考虑变成：发展中国家问灭活疫苗需不需要增强针，而发达国家问mRNA疫苗需不需要增强针。但事实上，这些国家都仍有其他疫苗在使用。从智利的研究 [3] 看，一针的康希诺腺病毒疫苗在各种有效性数据上都与科兴接近，我们不仅要关注科兴是否需要增强针，也要考虑康希诺疫苗接种者是否有足够的保护。

第三，第三针的急迫性与具体选择在不同国家是不一样的。当前，智利等部分国家并没有完全控制疫情，而老年人等高危人群在当地又是最先接种疫苗，疫苗保护作用下滑最严重，因此它们的加强针特别是老年人中的加强针是有急迫性的，无论是哪种疫苗，能尽快打入体内的就是最好的疫苗。

但对于疫情控制较好的国家，加强针可以从更长远的角度考虑，应该综合考虑更多因素来做出更具性价比的决策，而需要解决的问题包括：间隔多久可以带来更好的免疫保护？选择哪种疫苗作为第三针会带来更高的有效性，更长的维持时间？这些问题在非紧急状况下是可以权衡比较的。

最后，现在的新冠病毒已不是两年前的那个原始病毒株了，我们对加强针的作用也要有合理的期望值。主要目标应该是为防护不足的人群——例如老年人、有免疫抑制的人等提供更好的保护。面对传染性极强的Delta突变株，仅指望疫苗接种就消灭疫情是不现实的，加强针也不例外。如果加强针的执行成为 “仅靠疫苗接种来防疫”，甚至是 “仅靠自己一国国内接种来防疫”，那么必然是徒劳的。

 参考文献：

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa21077152. https://www.reuters.com/world/americas/chile-give-covid-19-vaccine-boosters-those-inoculated-with-sinovac-2021-08-05/3.https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/chile_rafael-araos_who-vr-call_25oct2021.pdf?sfvrsn=7a7ca72a_74. https://news.un.org/en/story/2021/10/11027325.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.02.21261735v1.full