导读

9月19日，被誉为诺贝尔奖“风向标”的生物医学领域重要奖项——拉斯克奖（The Lasker Awards）正式揭晓。

今年，这个已有79岁的享有盛誉的生物医学大奖空缺了它的医学科学特别成就奖，颁发了另外三项——基础医学研究奖、临床医学研究奖和公共服务奖。

其中，临床医学研究奖被授予了三位科学家， 乔尔·哈本纳 （Joel Habener）、斯韦特兰娜·莫伊索夫 （Svetlana Mojsov）和罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），以表彰他们“发现和开发基于GLP-1的药物，彻底改变了肥胖的治疗。”三人中，乔尔·哈本纳 （Joel Habener）和斯韦特兰娜·莫伊索夫（ Svetlana Mojsov）发现了这种激素的生理活性形式，罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）将其转化为促进减肥的药物。

基础医学研究奖颁给了美国德克萨斯大学西南医学中心的华裔教授、生化学家陈志坚(Zhijian " James " Chen)，以表彰他发现“感知外来和自身DNA的cGAS酶，解开DNA如何刺激免疫和炎症反应的谜团”。

公共服务奖则颁给了一对来自南非的夫妻、公共卫生专家，获奖原因是两人揭示了异性恋人群中艾滋病毒传播的关键驱动因素，引入了能够挽救生命的艾滋病预防与治疗的关键方法，以及在公共卫生政策和倡导方面的表现出来的杰出的政治才能。

撰文｜苏惟楚 李珊珊 冀思宇

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临床医学研究奖

乔尔·哈本纳 Joel Habener、罗蒂·比耶尔·克努森Lotte Bjerre Knudsen、斯韦特兰娜·莫伊索夫 Svetlana Mojsov

过去几年，风头最盛的药物当属胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 激动剂，第一代GLP-1受体激动剂利拉鲁肽自2010年获FDA批准，用于治疗2型糖尿病，并于2014年被批准用于减肥。第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽于2021年被批准用于治疗肥胖，更是被誉为是“减肥神药”。

据柳叶刀数据，2022年全球肥胖症人口高达10亿多人。自1990年以来，全世界成年人肥胖症人数增加了一倍多，儿童和青少年（5至19岁）肥胖症人数增加了三倍。数据还显示，2022年，43%的成年人超重。大量研究证实，肥胖超重是罹患心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病、恶性肿瘤的危险因素。

但在GLP-1被发现用于减重之前，在一个多世纪中，人们都很难找到一款安全有效的减肥药物。

19世纪90年代，羊甲状腺提取物被用于提高甲状腺机能正常患者的代谢率，使脂肪分解加速起到快速减肥，但治疗增加了心律失常和心脏骤停的风险，且有报道停药后，甲状腺机能减退。20世纪40-60年代，一款被称为“彩虹减肥药”的药物向女性兜售，其中联合使用了安非他命、利尿剂、泻药等，许多病人出现心脏毒性或猝死。20世纪90年代，减肥药芬-芬（Fen-Phen）在美国受到医生和患者青睐，即食欲抑制剂芬氟拉明、芬特明联用，然而由于可能导致肺动脉高压和心脏瓣膜疾病，于1997年撤市。

GLP-1从发现到用于治疗糖尿病，再到治疗肥胖贯穿了40多年，其间经历坎坷无数，涉及学术界和制药行业的数百位研究者。

GLP-1药物发展

来源：《科学》(Science)杂志

上个世纪80年代，糖尿病已经被认为造成了极大的公共负担。乔尔·哈本纳（Joel Habener）在麻省总医院成立了一个分子内分泌学实验室，寻找对抗糖尿病的方法。他和实验室的其他科学家从鮟鱇鱼身上提取出胰岛细胞，并首次确定了胰高血糖素（提高血糖水平的激素）前体的基因序列，并在胰高血糖素原蛋白中嵌入了一段类似胰高血糖素的氨基酸（后来被称为GLP-1）。此后，其他研究者通过对仓鼠、人类等研究，发现了第二种胰高血糖素样肽GLP-2。

1982年，斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）加入了马萨诸塞州总医院，并展开了与哈本纳的合作。作为肽合成专家，在莫伊索夫对大鼠组织进行了一系列艰难实验后，她发现这种分子自然存在于肠道中。1986年，莫伊索夫和哈本纳联合发表论文，详细介绍了在肠道中发现的GLP-1的7-37片段，这一片段被推测为活性形式，该论文被认为是该领域的里程碑。

次年，他们又合发两篇文章，证实了在大鼠的胰岛细胞系中，GLP-1-(7-37) 刺激了胰岛素mRNA的表达，以及GLP-1确实能促进大鼠胰岛细胞分泌胰岛素。

1990年，43岁的莫伊索夫从马萨诸塞州总医院离开，前往洛克菲勒大学。两年后，她和哈本纳合作的第四篇论文发表，他们报告了GLP-1的确可以帮助患者降低餐后血糖浓度。自此之后，莫伊索夫因为要兼顾家庭和工作，论文发表的节奏变得缓慢，她转向研究鱼类的GLP-1生物学，并与研究鱼类葡萄糖代谢的科学家合作，她也与GLP-1药物研究的工作逐渐脱钩。在长达20多年中，她奠基性的工作被忽视。近两年来，随着她的发声，她的工作才被科学界和公众所知，关于这一点，我们后文会提到。

与此同时，GLP-1对人体影响的工作仍在继续，比如丹麦哥本哈根大学的延斯·尤尔·霍尔斯特Jens Juul Holst（与哈本纳同时发现GLP-1）等发现GLP-1可以使糖尿病患者的血糖水平正常化，并报告了GLP-1是一种饱腹激素。

但研究者很快遇到了门槛，他们发现，GLP-1是一种寿命非常短的物质，血液中的酶在2分钟内就会将其分解。哈本纳将专利授权给了制药公司诺和诺德(Novo Nordisk)，用于进行GLP-1药物开发项目。但很长一段时间制药公司都很头疼，他们看不到研发的希望。

罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）的出场改变了这一切。1991年，本科毕业两年的克努森加入了诺和诺德公司的GLP-1项目组。入职三年后，这个研究部门几乎被裁空，她是唯一了解GLP-1相关内容的人。

最终，他们找到了一项方案，通过给GLP-1添加上一个长脂肪酸链，脂肪酸与血液中的白蛋白结合，在白蛋白的保护之下，GLP-1的失效时间就会慢上很多。起初进展依然不顺利，样品过于黏稠而且不溶于水，会粘在实验器材上洗不掉，后来，他们又在GLP-1的赖氨酸侧链和加入的脂肪酸侧链之间增加了一个间隔，这增加了白蛋白的亲和力，并且增加了水溶性，这样就不会粘在实验器材上。

1997年，克努森和团队完成了利拉鲁肽（liraglutide)。这次，新的药品半衰期达到了12小时，于2010年获批进入市场，用于治疗二型糖尿病。

尽管克努森团队在1995年就发现了GLP-1的减重功效，但科学界和公司内部对此质疑声颇多。最终，克努森从实验中寻找答案。实验表明，虽然血脑屏障阻止利拉鲁肽在整个大脑中扩散，但该药物能够滑入脑室周围器官，进入脑干、间隔核和下丘脑，而下丘脑也是参与食物调节的部分。此后的研究也越来越多指向，GLP-1激动剂的减肥效果是通过大脑介导的，这是一种与它对血糖的影响不同的机制。

克努森被STAT评为2023年生物医学创新奖得主，根据STAT叙述，克努森表示很高兴看到行业科学得到认可，“年轻科学家应该知道，在公司内部也可以做出有影响力的工作”。

同时，她也强调，虽然奖项上的名字是她的名字，但她代表了诺和诺德的许多研究人员，包括发明利拉鲁肽和索马鲁肽的化学家以及负责该公司临床试验的科学家团队。

2021年，诺和诺德开发的第二代GLP-1药司美格鲁肽（Semaglutide）在美国也获批用于减重，GLP-1风头正盛。相关研究者受到各类奖项青睐，比如2017 年的哈灵顿医学创新奖、2020 年的沃伦·阿尔珀特基金会奖以及2021年的加拿大盖尔德纳国际奖。在每一项奖项中，评奖委员会都提名了三名男性医生分享奖项：哈贝纳、霍尔斯特，哈贝纳的前博士后丹尼尔·德鲁克（Daniel J. Drucker）。

正是在这个阶段，莫伊索夫发现自己被排除在叙事之外。她和朋友们向《自然》（Nature）杂志、《细胞》（Cell）杂志发文请求更正，抗议自己在文章叙述中被遗漏。

2023 年 9 月，《科学》（Science）杂志和新闻媒体 STAT 发表了两篇报道，在她开始研究 GLP-1 大约 40 年后，这些文章终于告诉大众关于莫伊索夫的故事。她也因此收到了很多支持邮件，尤其是那些认为自己的工作被边缘化的女性，以及对生物医学研究的等级制度感到沮丧的科学家们。

哈本纳、霍尔斯特和德鲁克在2023年接受采访时承认了莫伊索夫的重要性和开创性工作。“他们当然会说我应该得到更多的认可，但随后他们就拿走了本属于我的认可，把这份认可分配给了自己，” 莫伊索夫告诉《科学》（Science）杂志。

在更早之前，莫伊索夫还发现，很长一段时间，哈本纳将专利进行登记授权，而他是“唯一的发明者”。她聘请律师进行了长时期的抗争。直到2004年至2006年之间，马萨诸塞州总医院同意修改四项专利，将莫伊索夫包含在内，并同意给她三分之一的药品版税。2006年，莫伊索夫和哈本纳又获得了第五项专利。

2023年，《科学》杂志授予GLP-1药物年度科学突破冠军奖，主编赫伯特·霍尔顿·索普（Herbert Holden Thorp）发布社论称，GLP-1药物的开发使得人们就肥胖问题展开讨论。过去，人们总将超重认为是意志薄弱的结果——这套说辞一开始就非常伤人，但令人信服的证据表明，导致体重增加的是生物化学相关因素，而非精神弱点。

“尽管GLP-1受体激动剂前景看好，但它们提出的问题比回答的问题要多得多，而这才是真正突破的标志。”索普说，接下来，我们还要考虑药物的成本和可及性；还有其他问题，比如是否需要无限期服用药物以避免体重反弹？长期使用是否存在安全隐患？临床医生将如何决定减掉多少体重才值得终身服用这种药物？在什么年龄服用？

基础医学研究奖

陈志坚(Zhijian " James " Chen)

2024年的拉斯克基础研究奖授予了德克萨斯大学西南医学中心的生物化学家陈志坚，以表彰他“发现了能够感知外来和自身DNA的cGAS 酶”，这种酶可以在细胞质中识别到自身损伤产生的游离DNA，或是外来病原体DNA的威胁。

2013年，陈志坚发现了 cGAS（环状鸟苷酸-腺苷酸合酶的缩写），这种酶就像连锁反应中的第一张多米诺骨牌，其激活会引发一系列事件，从而导致免疫的激活，让人类得以应对外来的病原体或是引发炎性反应。对该项研究，美国专门面向生命科学专业人士的《The Scientist》杂志评价道：这是填补先天免疫信号知识空白的关键部分，充分发掘这种分子在健康和疾病中的作用，为应对感染、癌症和自身免疫性疾病开辟了令人兴奋的可能性。

生物学家们很早就知道，除了作为遗传物质之外，DNA还能有效地激活我们的免疫系统——存在于细胞核或线粒体之外的DNA往往被免疫系统理解成一种防盗报警铃，他们会迅速引来一支“吞噬细胞保护大军”前来毁灭一切——这是有道理的，因为DNA在不恰当的地方出现，往往表明微生物入侵者已经进入了细胞。然而，很多年来，并没有人知道，这个过程是如何发生的，究竟是细胞中的哪些部分拉响了这个警报。

为了寻找这个当时尚不为人知的过程的关键，陈志坚假设这中间存在着一种传感器。如同一个高明的警察，他几乎不对嫌犯的身份和属性做任何假设，而是采用了一种开放式的方法进行追踪，只要求最终的目标能够发挥他所追求的功能。

经过了一系列被拉斯克奖组委会称为“富有想象力、优雅而深刻”的研究，陈志坚找到了这个拉响免疫系统中的“DNA警报系统”的核心嫌犯——cGAS酶。这项研究开辟了一个新领域，很快，多个研究小组证实并扩展了陈的结论。几个月内，包括陈在内的科学家就弄清了cGAS的结构，并阐明了DNA打开cGAS的途径以及后续的过程，这是将该途径用作医学应用的关键。

这项研究的结果是如此简洁漂亮，陈志坚曾对《The Scientist》杂志提到：“这个传感器竟然是一种酶，这真是令人惊讶。然而，我们发现 cGAS 后，就很清楚了，它的作用机制非常简单明确。”

陈志坚出生于中国泉州，1985年从福建师范大学本科毕业，并考取福建师范大学生物化学专业硕士研究生；1991年获得美国纽约州立大学博士学位，1997年进入美国德克萨斯大学西南医学中心工作，先后担任分子生物学系助理教授、副教授、终身教授；2014年当选美国国家科学院院士。

陈志坚的本次获奖并不令人意外，2018年，同样因为cGAS酶方面的研究，陈志坚曾获得过有“科学界奥斯卡”的科学突破奖，因300万巨额奖金，科学突破奖甚至有“豪华版诺贝尔奖”之称。

对于为自己争得各种大奖的这种酶，在今年1月发表的一篇论文中，陈志坚和他的合作者写道：“为了生存，所有生物都需要准确识别和中和病原体的能力。因此，我们的先天免疫系统用来抵抗感染的许多基本策略都有着深厚的进化根源。先天免疫传感器环鸟苷酸-腺苷酸合酶 (cGAS) 是一种酶，它通过感知和响应微生物感染发出信号，在我们的身体中发挥关键作用，这种酶被广泛保存，并且在许多脊椎动物、无脊椎动物甚至细菌中都有功能性同源物……”

公共服务奖

夸列拉沙·阿卜杜勒·卡里姆（Quarraisha Abdool Karim）、萨利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Salim Abdool S.Karim）

2024年拉斯克公共服务奖颁发给了一对来自南非的公共卫生领袖夫妇：萨利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Salim Abdool S.Karim）和夸列拉沙·阿卜杜勒·卡里姆（Quarraisha Abdool Karim）。他们通过研究揭示了异性恋人群中艾滋病毒传播的关键驱动因素，引入了能够挽救生命的艾滋病预防与治疗的关键方法。目前，萨利姆和夸列拉沙同时在美国的哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院（Columbia University Mailman School of Public Health）与南非的夸祖鲁·纳塔尔大学（University of KwaZulu-Natal）担任流行病学教授。

科研之外，他们致力于全球公共卫生政策的改善与倡导。在家乡南非，阿卜杜勒·卡里姆夫妇掀起了一场“抗艾战役”，面对被污名化的艾滋病毒，他们努力保护着受到种族压迫、性别压迫的弱势群体，为预防HIV感染奠定了战略基础，有效控制了非洲甚至全世界的HIV感染人数。正如拉斯克奖颁奖词里所说的，在南非种族隔离制度下长大，他们深刻认识到社会不平等如何破坏人们的健康、教育与生活质量，这种歧视和隔离限制了他们的教育选择，但同时激励着他们在追求职业进步的同时投身于维护社会正义的行动。

萨利姆好像生来就是为了进行一场又一场的革命：反对种族隔离统治、挑战艾滋病否定主义者、改变全球众多HIV感染者的命运……事实上，萨利姆出生在一个贫穷的印度家庭。在他的青年时期，以黑人学生示威抗议种族主义制度为开端的“索韦托反种族隔离起义余波犹存”。萨利姆进入纳塔尔大学医学院读本科，当时只有这所学校允许非白人学生求学。1987年，他获得了哥伦比亚大学的流行病学研究奖学金，在前往纽约之前的一周，他遇到了未来的妻子夸列拉沙。夸列拉沙是“天生的科学家”，从小就在好奇心的驱使下探索各种新鲜事物，在本科，她完成了微生物学和化学专业的学习。四个月后，夸列拉沙接受了萨利姆跨越洲际的求婚，后来也赴哥大学习。

阿卜杜勒·卡里姆夫妇在哥大进行研究的期间，正值艾滋病爆发时期。他们目睹了艾滋病对纽约市民产生的巨大影响，投身于流行病学研究中来。那时，刚上市的抗HIV药物AZT（齐多夫定，Zidovudine）反响良好，艾滋病患者的生存期明显得到延长。于是，当20世纪末，阿卜杜勒·卡里姆夫妇回到南非时，他们决定在当地研究艾滋病毒。然而，因为艾滋病毒潜伏周期较长，HIV早已潜滋暗长，当时却几乎没有南非科学家涉足该领域。

1992年，阿卜杜勒·卡里姆夫妇公布了令人震惊的调查结果：艾滋病毒总体感染率已经略高于1，女性群体的感染率是男性的三倍以上。更可怕的是，女性感染HIV的平均年龄比男性小5到7岁，最小有女孩在15岁就被感染。夸列拉沙敏锐地发现，这是因为年轻女孩被迫与年龄较大的男人发生性关系，比如在殖民主义、种族隔离制度和性别歧视的多重压迫下，很多女孩只能为年长男性提供性服务来获得报酬。由于性别力量失衡，年轻女性很难说服男性佩戴安全套，于是夸列拉沙尝试改变游戏规则，让女性自己保护自己。

夸列拉沙想模仿一种放入阴道或直肠内以防止性传播疾病的杀菌剂，却在做了数次尝试后无功而返。当时，南非前总统塔博·姆贝基（Thabo Mbeki）率领臭名昭著的“艾滋病否认主义”政府，更是让夸列拉沙的研究经费捉襟见肘。幸好，高瞻远瞩的萨利姆成功获得了包括英国惠康基金会、美国国立卫生研究院（NIH）等多个国际机构的巨额资助。2002年，他凭借宝贵经验，与妻子共同在南非创建了CAPRISA（南非艾滋病项目研究中心，Center for the AIDS Programme of Research in South Africa）。终于，在经历了17年时间和八次重要试验后，CAPRISA 004——替诺福韦凝胶试验成功了，为当下流行的HIV暴露前预防（PrEP）提供了第一个有效证据。

萨利姆为科技人才的培养作出了巨大贡献。除了上述提到的CAPRISA之外，他还主导创建了南非的另外四个主要研究中心。通过从1993年开始的Fogarty资助的与哥伦比亚大学的合作，阿卜杜勒·卡里姆夫妇培训了600多名南非艾滋病、结核病研究者，这些人已经成为南非流行病科研的骨干力量。他们的贡献甚至广泛影响了整片非洲大陆，赞比亚、尼日利亚、塞内加尔等多国都有他们推动建立的艾滋病研究中心。

HIV等病毒常被污名化，多年来，阿卜杜勒·卡里姆夫妇坚定反对虚假信息的传播，在应对艾滋病和新冠疫情的斗争中发挥了重要作用。1999年，南非总统塔博·姆贝基否认艾滋病毒导致艾滋病，撤回了对母婴抗逆转录病毒药物的支持。面对政府拒绝购买奈韦拉平，阿卜杜勒·卡里姆夫妇提供专家证据帮助活动组织TAC赢得宪法法院诉讼，确保药物供应。他们在全球媒体中频繁发声，反驳虚假信息，推动基于证据的公共政策。两人还为联合国、世卫组织等国际机构提供建议，积极促进全球特别是非洲地区健康政策的发展。

这对来自南非的“神雕侠侣”深刻理解了科学应用与社会正义的紧密关联，并始终努力用他们的智慧与行动改善弱势群体的处境。通过创新的研究、基于证据的政策建议、广泛的公共教育，以及勇于向权力发声的坚定态度，他们挽救了无数生命，推动了全球公共卫生事业的发展，谱写了一段“抗艾传奇”。

 参考文献：

Müller T D, Blüher M, Tschöp M H, et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2022, 21(3): 201-223.

https://www.science.org/content/article/her-work-paved-way-blockbuster-obesity-drugs-now-she-s-fighting-recognition

https://www.statnews.com/2023/09/27/weight-loss-obesity-glp1-svetlana-mojsov/

GLP-1 drugs are transforming diabetes, obesity and more. Could a Nobel be next?  https://www.statnews.com/2023/09/30/weight-loss-ozempic-nobel-prize-science/ 

《没有博士学位的女性科学家，如何发明新一代药王？》 张天祁，《知识分子》，2023.11.02

https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn3693

https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2024/sept-lasker-award.html

https://www.the-scientist.com/dna-sensing-enzyme-wins-the-2024-lasker-award-72188

cGAS goes viral: A conserved immune defense system from bacteria to humans Molecular Cell, Jan 4th, 2024

https://laskerfoundation.org/winners/innovations-in-hiv-prevention-treatment-and-advocacy/

https://www.unaids.org/en/aboutunaids/unaidsambassadors/QuarraishaAbdoolKarim

https://mp.weixin.qq.com/s/mB2xVurZTAjbkkapJGNMHQ