●                  　●                   　●

王拥军：十多年前，国内不是没有临床研究，而是没有让国际上能看懂的临床研究。当初接CHANCE项目，是桑国卫院士给的任务。他那时牵头国家重大新药创制专项，总被做药研究的和做基础研究的人抱怨“临床研究拖后腿”，基础研究做得漂亮，但一到临床评价就出了问题，采用的方法和标准和国际同行采用的有很大出入。他问我：“能不能突破临床评价的瓶颈？” 

这句话成了CHANCE研究的最大动力。曾经有很多人不把临床研究当科学，觉得临床研究就是攒病例，跟科学没有关系。我原来也曾经有一段时间在实验室进行基础研究，临床研究与基础研究有很多相似的地方，比如都要先有科学假设，然后采集数据，最后分享验证假设等等；但临床研究是要从人身上采数据，临床研究的数据量大很多，人与人之间的变异性也大，数据处理的难度也大。CHANCE研究，5170例患者、114家医院协同，数据质量控制难度极大。这绝对不是攒病例这么简单，它需要建立科学的模型，利用方法学理论，进行严密的设计，所以，无论是从架构还是内核，临床研究是一门科学，需要认真、严谨地对待。 

知识分子：做基础研究的人说，他们想跟临床研究合作，但中间有很多壁垒。

王拥军：这是设计机制的问题。临床大夫提出的假设应该是以临床需求为导向，而不是个人兴趣。

如果是以临床治疗为目的，医院实验室应该由临床PI主导，基础PI辅助。这样有两个好处：一是临床PI提出的问题针对性更强，对于临床需要解决的问题的判断更精准；二是基础PI针对临床问题进行研究，这样的研究成果可以直接应用于临床。现在一些创新中心引进非医学背景的PI，尽管研究能力很强，但他们提出的问题不一定能直接用于临床。

知识分子：目前国内桥梁搭的如何，搭到哪一步？ 

王拥军：分领域，有的领域不顺，有的顺。关键在于项目PI是否能统筹全局。

我们常说转化医学是“死亡之谷”，就是因为体系问题，临床和基础之间的转化桥梁没有搭起来。有些时候基础研究成果显示有效，但到临床却无效。最大问题是很多疾病缺乏和人类疾病完全对应的动物模型，会导致动物实验有效，进入人体实验就没有效果，比如说半个世纪以来的脑细胞保护治疗一直没有逃出这个魔咒。 

知识分子：作为临床医生，如何提出一个好的临床试验问题？

王拥军：首先，临床医生必须不仅是医生，还要是科学家，要有科学的思维逻辑以及研究视角，才能提出好问题。医学被称为Medicine有5000年历史，但真正科学化的历史只有400年。医学（Medicine）最早被称为“治愈的艺术”，并非通常理解的科学。

上世纪70年代美国国立卫生院（NIH）推出了“黄色贝雷帽计划”。这个计划是选拔优秀的医学院毕业生到NIH培训和工作三年，之后再回到临床，以带着科学思维去行医。这是将临床医生培养成医师科学家的一个标志性举措。仅仅具有工匠思维的临床医生很难提出有价值的研究问题。

02

10年寂寞，

王拥军：我们临床研究方法课程和欧美差距很大，我以前读书的时候，学时才几十个小时。在欧美，想做临床研究，拿到医学学位（MD）之后，还得再读两年硕士，专门学“临床研究”。 

我现在兼任首医临床研究系主任。现在国内医学院有临床研究方法学专业的大学不多，而很多欧美国家医学院都开设临床研究方法学专业。 

医师科学家需要多方面能力。首先，你得是个好大夫，临床功底不好的话很难提出好的研究问题；其次，文献跟踪能力要强，要学会在有限的时间读完浩瀚的专业的文献，掌握读文献和总结文献的技巧；第三，研究方法要熟练，包括研究设计、统计、项目管理和法规；第四，要有良好的沟通能力，临床研究需要和不同人群打交道，沟通不畅会影响研究进度和质量；第五，要熟悉基础研究，最好有一年以上的实验室研究经历，这对于早期（2期）临床试验至关重要。 

这些能力需要脱产或半脱产培训。天坛医院要求临床试验人员经过一年半脱产培训，考核合格后才能顺利申请临床项目。北京市卫健委去年也启动了医师科学家培养计划，临床研究在天坛医院培训，基础研究在北京大学进行培训。 

知识分子：目前临床研究很多方案，大多是跟随国际上的一些方案，我们什么时候才能提出自己原创性的方案？

王拥军：中国在脑血管病临床试验领域，有40%的临床试验已经实现原创。但原创不是一蹴而就的，要经历从跟跑、并跑到领跑的过程，不是一步到位。通过在跟跑过程中积累经验。在跟跑中学习，在跟跑中积累，练好了兵，再去试水，再去并跑、领跑，再去做能引领世界的研究。这需要循序渐进，不能期待第一个研究就惊艳全球。所以，临床研究平台搭建的前期要有“坐冷板凳”的心理准备，要把基础打扎实，要把队伍培养好。“CHANCE”研究启动前，我们团队的准备期将近10年，那10年，几乎没有有影响力的成果发表。但是只要目标明确，这样的过程都是暂时的，也是必须经历的。

“CHANCE”研究在夏威夷发表时，遇到美国一位杂志主编跟我说，他之前注意到我一直在组建临床研究团队，储备人才，搭建数据库，建设临床研究网络等，看到CHANCE成果发表，他理解了我在做什么。就像飞机起飞一样，助跑跑道够长，够结实，飞机才能飞得稳。所以，临床研究成果发表，只是整个研究过程的闪光一瞬，背后的过程才是最有价值的。 

知识分子：当时您也是自带干粮上阵？

王拥军：对，在我们团队临床研究起步阶段，我们跟着成熟的团队做临床研究，做了很多工作。我第一次参加国际实验叫“FAST”，我们主动申请加入，通过严密质控打造临床研究的声誉。我们中心被美国药品食品管理局（FDA）抽中现场核查，FDA派来4位监察员，在医院整整核查了1个星期。最终，这个项目我们还拿到了全球最快进度和最佳质量奖，文章发在《新英格兰医学杂志》，但作者栏里没有我们，只在附录里提到天坛医院。但这对团队是必要的非常有价值的历练。通过参与这些研究积累经验。

现在想想，FAST研究帮我们带出了4个人， CHANCE的核心团队就是从这里锻炼出来的。我们跟着项目，从立项、争取资金到过程管理、数据管理，这些都要练。不是有想法就能拿到钱，拿到钱就能有好数据，这些都是需要学习的。所以，我的经验是用项目带人，经过基本培训后，让新人做项目助理，找有经验的PI带，一个项目就能锻炼出一个人。临床研究不能只靠书本上的知识，很多时候道理都明白，栽跟头的都是细节。

知识分子：一个医学生要成长成能够主导这种国际多中心的PI，需要多长的周期？

王拥军：首先的关键是要有时间接受临床研究培训，而不是单纯熬年头，我们团队几位成熟的PI，都是35到45岁之间有临床研究成果在顶刊发表。回头看这个过程，他们35岁前该补的理论都补完了，博士、博后、国际培训也都完成了。这个阶段让他们在实验室待一年，理论基础就扎实了。 

第二步，我让他们先做大研究的亚组分析。通过亚组分析熟悉数据库，熟悉研究设计，熟悉数据使用的要求，对整个研究过程也会有更为深入的了解。

之后，我再找一个项目让他们做项目的学术助理（sub-PI），从整个项目立项、筹资、启动、质控、结题、数据库管理、总结、投稿整个过程去历练，经历整个过程病掌握基本方法学就可以单独申请和主持项目了。

知识分子：您做多年的临床研究，分中心的管理经验可以分享一下吗？ 

王拥军：分中心管理需要技巧。天坛医院参与共同研究的分中心超过2000家，不是每一个研究都需要2000家，而是有的研究需要这100家，有的研究则需要那50家，但是这2000家都可以激活。

这些分中心都经过脱产研究方法学培训，研究思路一致，团队里至少有一个人懂临床研究，不用再临时培训。“CHANCE”研究时，曾有一家分中心在没签知情同意书的情况下就给病人分药，被发现后负责试验的医生说当时来不及了，准备事后补签。这就是临床大夫没经过专门培训之前，不知道这个问题这么严重，这是严重违反GCP的，违反受试者保护，伤害受试者利益的。我们果断地关闭了这个中心，这家分中心再也没参与过我们的研究。

现在，我们会确保2000家分中心都能理解这些原则，每年还要接受培训。我们还有300多个工作人员常驻各省，负责日常沟通和管理，项目启动后，他们就是现场监察员。

我们的分中心分两级。省级牵头单位叫分中心，一般是大学附属医院。全国现在有17个省有这样的中心；剩下的都叫协作中心，这是一种项目管理的模型。

为什么有的能当省级中心？他可以牵头做和我们一样的临床试验，我们可以用平台来支持他们完成研究。

分中心也能牵头，我们的合作分中心也有团队发了顶刊；不能发顶刊、参与研究的人可以发子刊。对他们来说，这是成长，也有助于申请地方课题。在网络里边大家共同成长，这是一个共赢的合作模式。

03

中国支持大型临床试验的经费

王拥军：中国科研经费尽管增加很快，但是临床试验整体投入确实不足。国内没有专门资助临床试验的基金。 

中国目前缺乏支持大型临床试验的经费。即使是国家重大项目，看似有1000万、2000万的预算，但任务繁重，一个临床试验都不够，更别说还要完成多个试验和队列研究。 

知识分子：企业经费可以弥补投入不足吗？

王拥军：中国企业的原创能力还有待提高。大多只要求药品达到药监局批准的最低标准，比如最小样本量，最短观察时间，总之是为了节省经费和时间。但进指南的临床试验要求都很高，也更有临床价值。这是两个层次的研究。药监局批准只是让你能进入市场，而高水平的临床试验结果是真正能改变临床实践的。

知识分子：对于企业来说，能够接受临床试验带来的成本提高吗？开展大型临床试验的成本会增加多少？

王拥军：成本会高很多，有时翻倍甚至更高。9年之前，有个国内的药厂生产一种新型溶栓药物，需要做2期和3期临床试验，3期临床试验采用与经典药物非劣效设计，在非劣效界值设定上就存在两个不同标准：满足统计学意义和满足生物学意义，满足最低标准可能会达到药品监管要求，批准上市；但是只有满足最高标准才能改变指南和临床实践。两个标准的样本量相差将近一倍，对于资金紧张的企业一般会选择先上市，但是如果不改变指南，上市使用也会阻力重重。我们努力说服药厂，最终按照最高标准实施了3期临床试验。研究结果发表在国际顶刊，顺利通过了药审，也顺利进入国家指南，也成为未来改变国际指南的关键证据。

04

怎样解决多人群问题？

知识分子：您提到一个问题，入组患者更多是汉族的患者，在国际上如何进行解释多人群的问题？

王拥军：这也是我们现在的一个痛点。中国现在很难牵头国际多中心试验，如果不牵头国际试验，东亚人群的数据为什么让白人用？国际化不是技术问题，而是配套体系问题，研究经费难以出境限制了国际化的进程。

不过，好在国家有特区试点。我们正在和深圳市政府合作建立国际临床研究中心，利用深圳河套地区的金融政策，推动临床试验的国际化进程，建设成真正国际化的临床研究中心。

知识分子：目前瞄准哪些地区？

王拥军：今年，我们将在澳大利亚、印度、丹麦以及亚洲的柬埔寨、泰国、新加坡等地布点开展第一个国际多中心临床试验，计划于年底入组第一例病人。