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拳坛上无人能敌的阿里,败给了这种疾病 | 帕金森日

 
编者按:
1817 年,英国医生詹姆斯·帕金森描述一种浑身颤动的疾病,后来人们将此病命名为帕金森综合症。2017年,正好是发现帕金森综合症的200年。尽管这段历史并不短暂,但是我们对帕金森治疗手段仍乏善可陈。帕金森综合症患者为何震颤不已,导致这种疾病是环境因素,还是遗传因素?本文为大家一一梳理。
 
撰文 | 周    立 (中国科学院神经科学研究所)
责编 | 叶水送
 
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二十多年前,在第26届夏季奥林匹克运动会上,有一个至今令人难忘的场景。曾在拳台所向披靡的拳王穆罕默德·阿里( Muhammad Ali )用颤抖的双手点燃了奥运火炬。每次想到这个画面,我们可能都会有种莫名的感动:一个人在追求更高更快更强的征途中是多么不容易。阿里为此付出惨痛的代价,曾在拳坛上不可一世的他,一直炫耀自己“没人能打败我”,退出拳坛后,他的战斗仍在继续,只不过这次他的劲敌是帕金森综合症。2016年,这位传奇的运动员终于在与疾病长时间的争斗中,败下阵来,病逝。
 
帕金森综合症的最早发现源于200年前。1817 年,英国医生詹姆斯·帕金森(James Parkinson)首先描述这种浑身颤动的疾病。1997年,人们开始把他的生日4月11日定为帕金森病日。
 
目前,全球年龄在50岁以上的人中约有1%的人患有此病,在北美超过100万的人受此病影响,而我国65 岁以上人口中有1.7%患有帕金森综合症,大于55岁的人口中有近170万人患病。
 
帕金森综合症为何造成运动障碍
 
帕金森综合症的症状表现主要为运动迟缓(运动的幅度或速度下降)、静止性震颤(当人处于静止状态时身体出现4-6 Hz震颤,运动起始后则会被抑制)、肌强直(放松时,四肢和颈部主要关节被动运动缓慢)、姿势异常等。这些症状似乎都会影响我们的运动能力。那么,帕金森病是不是我们的肌肉或者关节出了问题呢?要回答这个问题,首先要了解我们是如何运动的。
 
当我们面对丰盛的菜肴时,不论选择多么艰难,最终都能选出要吃的那个菜,然后赶紧用筷子夹过去,这看似不经意的动作,其实大脑一直在默默地计算:目标在哪个方向,筷子离目标还有多远,随时调整速度、方向和角度。大脑在计算之后,把信息传递到脑干、脊髓,再由脊髓的运动神经元传递到对应的肌肉群,从而控制我们夹菜的动作。
 
大脑不同的区域有着各自独特的功能。大脑中运动相关的脑区大致可分成两类:皮层和皮层下脑区。前者是运动皮层,运动前区和辅助运动区域;后者主要是基底神经节和小脑。信息在传递中环环相扣,就像古代通过驿站来传递信息,任何一个驿站出了问题,信息都没法正常传递。
 
帕金森综合症到底是在哪个驿站出了问题?通过对死去的帕金森病人的大脑做病理检查,人们发现患者大脑纹状体的多巴胺含量下降了,实时影像学技术也可告诉我们,病人的多巴胺在纹状体的释放量的确有所下降,有的甚至在没有发病之前就出现了。如果多巴胺释放下降到原来水平的30%之下,患者就会发病。那么,多巴胺释放的下降是怎样影响运动的?接下来我们来探索多巴胺释放量下降对运动环路的影响。
 
中脑黑质和纹状体这两个脑区都包含在基底神经节里面。中脑黑质和纹状体之间有连接,中脑黑质多巴胺神经元向包含纹状体在内的基底神经节的若干脑区输送多巴胺。一种假说是神经元电活动频率模型(rate model),多巴胺输入减少,使得有些脑区电活动上升,有些脑区神经元电活动下降,基底神经节整个系统的兴奋-抑制平衡被打破,影响了运动。
 
近年来,还流行另一种假说:神经元活动模式的改变导致了帕金森病。多巴胺释放的下降,使基底神经节神经元的活动趋向增加,beta 波段(10-30 Hz)幅度增加,从而抑制相关皮层正常的gama波段,阻碍了运动,所以黑质多巴胺神经元的死亡,导致了包含纹状体在内的基底神经节多巴胺输入量下降,干扰了神经活动,导致了病人发病。但是什么原因导致了多巴胺神经元的死亡?
 
帕金森的病因:环境和遗传因素相互作用
 
目前,有关帕金森综合症的病因还在研究中,年龄是一个风险因素。大多数人的病因是不确定的,有一小部人有一定的遗传背景。所以目前的看法是环境因素和遗传因素相互作用,共同导致了帕金森病的发病。
 
在农村,接触环境有毒物质,比如杀虫剂,可能会导致帕金森病,环境中的有害物质可能会提高帕金森病的发病率。有趣的是,有一些因素,比如吸烟,可能会降低帕金森病的发病率。不过吸烟本身就会引发各种疾病,大家不要把它当成疾病防治的方法。
 
1912年,路易医生发现帕金森病人的黑质有路易小体的存在,而蛋白alfa-synuclein是路易小体主要成份,它的突变和帕金森的发病有关——有人认为它可能和疯牛病的朊蛋白一样,可在神经元间传播。基因LRRK2的突变和致病紧密相关。这些环境因素和基因突变可能通过破坏多巴胺细胞的代谢平衡致使神经元死亡,具体来讲如过异常蛋白的聚集、异常的自噬过程、线粒体功能紊乱等。
 
还有个重要的问题依然存在:环境因素和基因突变对于所有的脑细胞来说都是差不多的,但为什么它们都只选择侵害多巴胺神经元。“选择性”的问题目前还没有太多的答案,可能是因为多巴胺神经元在大脑里最脆弱吧。
 
帕金森综合症的治疗:科技助力患者的福祉
 
1982年7月,在美国加州一个医院的急诊室中,来了4个26-42岁的成年人,他们上肢极度僵硬,不能活动,面部表情也很僵硬,似乎被石化了。4个病人的共同点是:他们吸食了海洛因,但症状却与海洛因过量不同:受海洛因影响的人会全身无力,而这4个人却呈现僵直症状。虽然他们的大脑没有发现有结构性的变化,但是他们的症状和帕金森病人晚期的表现极为相似。
 
然而,帕金森综合症在人45岁前极少发病。通过追踪和分析毒品成份,研究者发现了一种新的物质——MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,它是一种神经毒素),它对多巴胺神经元有选择性毒性。在小鼠和非人灵长类动物里,MPTP都可以选择性损伤黑质多巴胺细胞,并且可让人产生帕金森症状。疾病的动物模型是研究疾病的重要方面,MPTP动物模型在行为学和病理学上,都和人一致,它们是帕金森病治疗研究中的巨大飞跃,产生了一系列的病理研究和治疗方法的研究。
 
在我们了解帕金森综合症的一些可能致病的原因后,我们应该如何应对帕金森综合症呢?一种治疗方法是:缺什么补什么。1960年,维也纳大学的研究者发现了病人大脑的多巴胺含量下降。次年,这所大学的研究者给病人服用多巴胺前体L-Dopa,几小时内,之前不能自由行动的病人可以动了,效果最长可持续一天。除了多巴胺前体,还有很多针对多巴胺系统的药物被研发出来。
 
干细胞、多巴胺细胞移植也是有潜力的方案,虽然目前效果不是很确定。还有一种越来越流行的方法是深部脑刺激(DBS)。1987年,有研究者发现电刺激病人的丘脑可有效缓解症状——有些病人服用多巴胺没有效果,但深部脑刺激却很有用——很多病人马上可以正常的运动。从那之后,不少人都采用了这种治疗方案。虽然深部脑刺激目前治病的机理不是很清楚,但科学家们已在进行更深入的研究,希望可提供个性化治疗方案,降低副作用。
 
近年来,如何提高病人的生活质量也是大家关注的焦点。合理的饮食、适量的运动也是病人延缓疾病的手段。有些病人的手会不停地抗抖,很难进行吃饭、写字等活动。科技公司就会发明抗抖勺子,抗抖笔,采用类似相机防抖的原理,可让病人正常地吃饭、写字,明显提高病人的生活质量。帕金森病除了运动障碍,还会有其它的并发症,甚至会伴有认知障碍,这些并发症产生的原因目前还在研究。
 
疾病让我们认识到健康的可贵,迫使我们更加清晰地认识自己。科学研究就是在问一个个的问题。在正辩和反辩中,我们听到一个个的故事,也了解了一个个有关于我们自己的故事。
 
参考文献:
 
1. 中国帕金森病的诊断标准 (2016版)
2. 中国帕金森病治疗指南 (第三版)
3. Parkinson's disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai, Volume 365, Issue 9459, 12–18 February 2005, Pages 595–597, the lancet
4. Principles of Neural Science, Fifth Edition (Principles of Neural Science (Kandel)) 5th Edition, by Eric R. Kandel (Editor), James H. Schwartz (Editor), Thomas M. Jessell (Editor), Steven A. Siegelbaum (Editor), A. J. Hudspeth (Editor) 
5. Neuroscience: Exploring the Brain, 3rd Edition 3rd Edition, by Mark F. Bear  (Author), Barry W. Connors  (Author), Michael A. Paradiso  (Author)
6. https://en.wikipedia.org/wiki/James_Parkinson
7. https://en.wikipedia.org/wiki/Muhammad_Ali
8. http://www.nature.com/nature/outlook/parkinsons-disease/index.html
9. Understanding Dopaminergic Cell Death Pathways in Parkinson Disease, Patrick P. Michel, Etienne C. Hirsch, and Ste ´ phane Hunot, Neuron 90, May 18, 2016
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