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当生育成为难题,辅助生殖技术可以帮我们搞定一切吗?

 
编者按:
      她2008年结婚,从此开始了漫漫求子之路,尝试了各种偏方、检查、治疗,受尽婆婆的白眼和指责。近10年后,这位女性朋友终于迎来了新生命。中间所承受的身体和心理的双重痛苦无法言说。而她,只是目前中国无数饱受不育困扰的女性中的一员。
      繁衍后代,是生命的本能。大部分人孕育子女像春天花开、秋天结果那样自然而然。对另外一部分人来说,环境毒素、不良的生活方式、社会压力的增大、生育年龄的推迟以及其它不明原因,导致他们自然生育遥不可及。
      病急乱投医下,非法代孕、地下买卖卵子才有了市场,免疫疗法等等无效、无良的医疗手段让本已痛苦不堪的家庭雪上加霜。这其中,女性所承受的压力和苦难也是常人无法想象的。那么,我们有必要知道,如何选用合适的辅助生殖技术?如何理性看待辅助生殖技术?以及背后有哪些社会问题。
      4月18日,国家卫生计生委官网公布了全国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单。截至2016年12月31日,经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构共有451家,经批准设置人类精子库的医疗机构共有23家(点击文末“阅读原文”查看)。
      希望个人和社会能够不断关注生殖健康,无论生育与否,领养还是自然生育,公民应该尊重每个家庭的生育选择和生育权利。
 
撰文 | 陈苏仁(中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室副研究员)
责编 | 程莉、魏玉保
 
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不育症是当今社会中愈发严重的一类生殖健康疾病。男方、女方,遗传与环境因素均可导致不育症,男性精子数量、质量问题,女性输卵管不通和排卵障碍等都是常见的不育病因,其他不明因素导致的不育往往占有更大的比例。据世界卫生组织(WHO)评估,每7对育龄夫妇中约有1对存在生殖障碍。不育症不仅是医学问题,更影响着社会和谐、人口质量和家庭幸福。
 
人类辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology,ART)指采用医疗辅助手段使不育夫妇生育后代的技术。试管婴儿的诞生被誉为20世纪医学界的一大奇迹,继而不仅开创了一个全新的研究领域,而且造福了世界范围内众多的不育夫妇。过去的20余年间,人类辅助生殖技术在中国发展极其迅猛,不少生殖中心都处于超负荷状态。
 
高龄、环境与遗传因素导致不育问题加剧
 
伴随着社会发展以及我国人口政策由“计划生育”发展到“放开二孩、实现生育自主、鼓励生育”而发生的重大转变,当今男科学和生殖医学的研究方向已逐渐由“生殖避孕”转变为“不孕不育”。事实上,抛开我国人口政策的转变不谈,世界范围内不育症已成为一项愈发严重的生殖疾病,我国不育症的问题也愈发凸显。
 
研究发现,生育能力下降和不育与年龄增长密切相关。
 
社会转型和历史变迁是女性生育推迟的根源,而女性自身性别意识的提高和生育的自主性是导致女性选择高龄生育的内置动因。近10年来,我国女性平均生育年龄从26岁推迟到28岁。而由于大中城市中的生存和压力更大,女性的平均生育年龄往往超过30岁。另外,有的年轻人追求自由,有的为了给孩子提供更好的经济条件和社会地位,有的高学历夫妻等到博士毕业后都已经接近30岁,特别是女性在工作和生育之间很难寻觅到平衡,这些也导致了生育年龄的拖延。2015年中共全会公报二胎政策:全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策。二孩政策固然存在诸多利处,但弊端就是夫妻双方的年龄都明显提高,导致正常受孕几率减低。
 
25-29岁是女性黄金生育期,该阶段的女性骨盆韧带弹性高,卵巢、卵泡发育理想,身体各方面情况都适合生育。超过30岁后,女性的生育能力就开始下降,胎儿畸形率也会大大增加,对母子健康都存在潜在威胁。
 
尽管男性生育能力相伴终身,但随着年龄增大,精子数目降低、运动力降低而畸变率上升,胎儿的自然流产率也会明显增加。据WHO统计,男性正常精子百分率在过去30年里的呈明显的下降趋势。除了年龄,精子总数减少和精子密度低与许多因素有关。随着社会发展,生活愈发便利,生存发展压力愈发严峻,不良的生活方式常常在不知不觉中影响人类的生殖功能。久站、久坐、经常桑拿或泡热水、不健康的饮食、药物、吸烟、酗酒等都成为现代人的生育隐忧。生殖毒理研究发现,环境雌激素(来自日用品如洗发水、化妆品、不合格的塑料制品等)和内分泌干扰物的暴露能引起实验动物的精子发生缺陷、精子质量降低和不育。
 
另外,一些基因的突变被发现与生殖密切相关,是导致不育的重要的遗传因素。
 
同样,不良的生活方式、环境毒素和遗传突变亦可影响女性生育能力。
 
人类辅助生殖技术的现行技术与适应症
 
根据卫生部《人类辅助生殖技术管理办法》;《卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关规范、基本标准和伦理原则的通知》(176号文件);《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库评审、审核和审批管理程序的通知》(177号文件)的规定,各省卫生和计划生育委员会开展评审后,申请开展辅助生殖技术的医院可获得“体外受精-胚胎移植(IVF-ET)”和“卵胞浆内单精子注射(ICSI)”试运行和正式运行资质。根据《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库校验实施细则的通知》(44号文件),每个生殖中心须要两年一度接受校验。
 
1978年:体外受精—胚胎移植(IVF-ET)技术
 
1970年,英国胚胎学家Robert G.Edwards与妇产科医生Patrich Steptoe合作,开始了人类体外受精与胚胎移植研究。1977年,他们取出因输卵管阻塞不育的患者Lesley的卵子与丈夫的精子进行体外受精后,将发育的胚胎移植回Lesley的子宫内。1978年,Lesley分娩了世界上第一例试管婴儿Louise Brown。1988年,由我国著名的妇产科专家张丽珠(1921-2016)培育的中国第一例试管婴儿郑萌珠在北京医科大学第三医院(北医三院)诞生。
 
该技术适用于女方各种因素导致的排卵障碍、卵子运送障碍、男性少弱畸精子症或复合因素的男性不育、免疫性不孕与不明原因不孕。
 
1992年:卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术
 
1992年,比利时Gianpiero D.Palermo医生培育了首例卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术的试管婴儿。与IVF-ET技术的区别是,ICSI技术是借助显微操作将单个精子直接注射入卵子内使其受精(IVF-ET技术是将精子与卵子在体外受精)。
 
这项技术解决了常规IVF-ET失败的难题,解决了重度少弱精子症、精子顶体、精子运动能力缺陷等不能“正常”体外受精的患者。
 
1990年:胚胎植入前遗传学诊断(PGD)技术
 
随着人类辅助生殖技术的发展,特别是IVF-ET和ICSI技术的应用,越来越多的不育患者得到后代。但随之而来的是,携带遗传病的风险也显著提高,因为一些突变可以遗传致病。而第三代“试管婴儿”技术胚胎植入前遗传诊断(PGD)是指在体外受精过程中,对具有遗传风险患者的胚胎进行种植前活检和遗传学分析,以选择无遗传学疾病的胚胎植入宫腔,从而获得正常胎儿,有效地防止有遗传疾病患儿的出生。目前,PGD技术已经在我国不少生殖中心成功应用,阻断了致病基因的纵向传递,对于提高人口质量发挥了重要作用。
 
产前诊断适用于高龄和高危孕妇,有可能携带遗传病的患者。
 
2015年国家卫计委发布了《关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的通知》,审批通过了13家医疗机构开展高通量基因测序进行PGD临床试点。但是PGD的有效应用依赖于基础医学研究提供的“数据库”。如果某个(几个)基因已被证实可以导致该遗传性疾病,PGD可有针对性地发挥其检测功能,使具有遗传病家族史的胎儿得益;但是如果该遗传病致病机理(突变的基因)尚不清楚,PGD就可能难以为临床提供有效地指导。这时候可以利用植入前遗传学筛查技术(PGS)进行筛查。
 
2015年,北京大学的谢晓亮、乔杰、汤富酬等研究人员结合下一代测序及单细胞全基因组扩增技术,开发了一种新的方法来揭示突变等位基因,即非整倍体测序与连锁分析(MARSALA),这种技术能够以单分子精度进行胚胎诊断,可大大降低诊断结果错误率。
 
需要强调的是,IVF-ET、ICSI、PGD都有相应的适应症,需要专业医生根据患者不育的具体原因选择最合适的辅助生殖技术。这几类技术并不是简单的技术升级,没有一、二、三代之分,不可用优劣、先进与否进行评价。
 
 
与人类辅助生殖技术相关的最新研究
 
“三亲”试管婴儿
 
人类的基因有99.8%由父母双方共同提供,但有一小部分线粒体基因完全来自卵子。如果卵子的线粒体DNA存在基因缺陷,就会将其遗传给下一代。2016年8月,美国纽约新希望生殖中心张进在该中心位于墨西哥的一家诊所内完成了“线粒体替换”,用来自卵子捐献者的健康线粒体取代了母亲卵子中的缺陷线粒体(可导致亚急性坏死性脑病),随后与父亲的精子体外受精,最后诞生了“三亲”试管婴儿。11月,美国俄勒冈健康与科学大学的科研团队以论文形式报道了“线粒体替换”疗法(KangEetal.,Nature,2016)。12月15日,“线粒体替换”技术得到了英国人类生育和胚胎学管理局(HFEA)的官方批准。各方专家对“三亲婴儿”看法莫衷一是,但该项技术有望造福线粒体DNA缺陷的女性。
 
人类胚胎突变基因修复
 
2017年2月14日,美国国家科学研究院发表声明称,编辑人类胚胎DNA以阻断严重遗传疾病(如镰状细胞性贫血等)的纵向传递在伦理上被允许。3月1日,广州医科大学第三附属医院、南京中医药大学附属八一医院、军事医学科学院放射医学研究所、国家蛋白质科学中心的科研团队使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对人类1细胞胚胎中的HBB(β-地中海贫血的治病突变基因)和G6PD(蚕豆病的治病突变基因)基因突变进行了修复(Tang L et al., Mo lGenet Genomics,2017)。虽然这项研究中只有少数胚胎被完全修复,依然存在技术难题与伦理问题,但是中国的科研人员已经迈出了人类胚胎基因修复的步伐。
 
人类辅助生殖技术的基本流程
 
第一步:前期检查。
 
准备接受辅助生殖技术的夫妻首先需要到专业医院完善各种检查,包括生殖系统、性激素、精液常规分析等。
 
第二步:促排卵阶段。
 
主要使用促排卵药物和绒毛膜促性腺激素(HCG)促进卵泡成熟以及增加成熟卵泡排放数目,期间检测卵泡和性激素水平。
 
第三步:取卵、取精阶段。
 
丈夫通过手淫、睾丸或附睾穿刺获得精子(亦可通过人类精子库选择),超排卵后的妻子通过取卵针经阴道获取卵子。
 
第四步:体外受精与培养、胚胎移植、移植后处理。
 
精子与卵子在培养皿中进行受精。如果无法在体外受精,可以通过胞浆内单精注射技术补救。受精卵随后置于培养皿的小液滴中,放入培养箱培养。在第3天挑选优质的8细胞期胚胎,或在第5天挑选优质囊胚,移植入待孕女性的子宫中(当中可视情况进行PGD)。移植手术后,一般会给予保胎药物。
 
移植后剩余的胚胎冻存在液氮罐中;若头次未妊娠,可以解冻进行第二次移植。胚胎移植28天和35天后,进行妊娠检测。
 
理性看待人类辅助生殖技术
 
必须强调的是,人类辅助生殖技术并不是“解决不孕不育问题的万能药”,生育能力随着年龄增长而下降是无法避免的,高龄女性怀孕后仍需面临巨大的健康风险,把握生育年龄才是关键。专业的辅助生殖医生会根据患者的具体情况,建议是否选择以及选择何种辅助生殖技术。作为患者,还是要遵医嘱,不能单纯根据自己的意愿“强己所难”。
 
目前辅助生殖技术的临床妊娠率约为50-60%,纵然不同的医疗经验与技术会影响妊娠率,但是不同的患者情况不同是更加重要的因素之一。例如,二孩政策导致的女性生育年龄增大无疑会降低辅助生殖技术的临床妊娠率。医疗广告一味强调辅助生殖技术成功率高(甚至包成功)的宣传是缺乏专业性和公德心的不负责行为;在医患矛盾凸显的当下,患者也应该理性地看待辅助生殖技术。
 
借助人类辅助生殖技术试图怀上双胞胎的想法以及做法也是非常不可取的。我国规定,35岁以下第一次做试管婴儿,最多只能放两个胚胎;35岁以下第二次做或者35岁以上第一次做最多可以放置三个胚胎。鉴于生育多胞胎比单胎更具有风险,主治医生会根据孕妇实际情况要求减胎手术。
 
利用胞浆内单精注射技术生产的“第二代试管婴儿”已经成长到青春期,利用体外受精-胚胎移植技术生产的“第一代试管婴儿”更已为人父母。学术界关于“试管婴儿”与正常妊娠生产的后代间是否有所差异的临床跟踪研究从未中断,因样本量较小等统计学因素的存在,得出结论还需更好的方法、更多的研究报道。
 
更为重要的一个问题是,人类辅助生殖技术也具有局限性。如果患有不育症的男性缺乏单倍体功能性精子(甚至通过睾丸穿刺也无法获得),女性患者无法提供卵子或无法怀胎与分娩,人类辅助生殖技术也没有办法。也就是说,即便精子的数量、质量、运动能力、卵子等存在一些问题,一对夫妇想要通过辅助生殖技术孕育自己的后代,也必须要提供精子、卵子和子宫。这种情况下,对精子发生、卵泡发育的基础研究,比如诱导精原干细胞体外分化产生精子,人造精子、卵子等就凸显出巨大的潜在临床价值。
 
辅助生殖背后的社会问题
 
失独家庭:据统计,目前中国失独家庭已超百万个。对于重视传宗接代的中国人来说,失去后代可能让其背后的家庭走向崩溃,年龄大都五十开外的他(她)们,余生该如何度过?“中国式失独”现象有着独特的历史因素。中国计划生育政策一方面为中国的前行减少了人口爆炸的风险,另一方面它为一些家庭增加了老无所依的风险。目前,失独母亲年龄普遍较大,为开展辅助生殖技术得到试管婴儿带来较大困难。失独家庭的精力与经济能力,以及养老问题都是值得社会关注的重要问题。二孩政策的施行有望有效减少未来失独家庭的数量。
 
精子库:人类精子库是以治疗不育症及预防遗传病和生殖保险等为目的,使用供精者提供的合格精子,供完全无精子、有遗传性疾病的男性不育症患者使用,获得“试管婴儿”的医学资源平台。人类精子库需要获得国家卫生计生委(原卫生部)的批准设立。我国禁止买卖精子,规定精子库提供精子给生殖中心,生殖中心按照国家法律规定用精。精子库另一个功能是生殖保险,是把捐献者的精子保存起来留待之后自己使用。冷冻精子是肿瘤患者生育力保存的补救措施,此外,从事高危行业(有损生殖力)的男性可考虑精子冻存。与精子库相对应,冷冻卵子在中国刚刚兴起,但技术与规定都还不成熟。
 
试管婴儿代孕:是指将夫妻双方的受精卵通过手术植入代孕妈妈子宫,由孕母替他人完成怀胎与分娩的过程。国家卫生计生委(原卫生部)在2001年发布生效的《人类辅助生殖技术管理办法》明确规定:医疗机构和医务人员不得实施任何形式的代孕技术。
 
笔者建议应该从法律层面讨论将“禁止代孕”改为“规范代孕”。因为
 
(1)由于子宫疾病、年龄等客观因素导致无法怀胎与分娩的女性仍然具有生育的权力;
 
(2)如果法律对代孕一棒子打死,并不会杜绝地下代孕,相反会滋生个人层面的代孕,增加风险;
 
(3)有代孕需求的夫妇很有可能选择允许代孕的国家。媒体一味宣传代孕的暴力、隐匿、不正规等,以“代孕王国”、“子宫出租”等博人眼球的标题进行宣传是不负责任的行为。笔者呼吁酝酿立法,对试管婴儿代孕进行严格的规范与监管。
 
供卵:有染色体异常等严重的遗传风险、重度多囊卵巢综合征等不排卵或卵子质量极低的女性,客观上存在她人为其提供卵子的需求。2006年,国家卫生计生委(原卫生部)颁布了相关规定《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库校验实施细则的通知》,对供卵进行了相当严格的规定。虽然,法律没有限制已经获批开展人类辅助生殖技术的机构开展供卵医学治疗,但是“供卵者”处于传统观念和经济利益到等原因往往不愿意供卵,生殖中心也无愿提高自身风险,这些导致供卵的操作性也很低。但地下私自买卖卵子的事件却层出不穷,对供卵流程和风险的无知,使供卵女性的健康和利益难以得到保障。
 
收养政策:目前中国的法律规定只有没有子女的夫妇有权收养一个孩子。中国孤儿数量连年上升,但收养数量却在缓慢下降。与大量孤儿急需被收养矛盾的是,收养门槛较高,手续庞杂。另一方面,很少有中国夫妇愿意收养残疾儿童,抚养残疾儿童需要经济实力和大量时间做后盾。随着“二孩”政策的推出,是否可考虑逐步放开中国的收养政策,允许只有一名子女的夫妇收养孩子。
 
结语
 
试管婴儿的诞生可谓医学界的一大奇迹,不仅开创了一个全新的研究领域,而且造福了世界范围内的不育夫妇。未来辅助生殖技术既有技术和医疗资源方面的挑战,也有医学研究方面的机遇。
 
在面临的机遇方面,能否根据不育的原因(生殖细胞的类型、精子发生阻滞在何阶段等)准确诊断(唯支持细胞、精原干细胞分化阻滞、精母细胞减数分裂阻滞、精子成熟阶段缺陷等)?能否利用科学研究逐步解决特殊、严重情况的不育症?能否把生殖中心与妇产科、儿科整合成综合性的医疗服务平台?能否逐步改善不育症患者就诊体验?
 
一方面,常规人类辅助生殖技术帮助众多不孕患者圆了孩子梦,胚胎植入前遗传诊断使得不少遗传病家族摆脱了生育遗传缺陷后代的噩梦。一些前沿技术,如线粒体替换、胚胎基因修复等,开始崭露头角,有望用于阻断致病基因的纵向传递。另一方面,辅助生殖技术也有适用范围,把握黄金生育年龄、保持良好生活方式才是健康生育的“正途”。
 
“经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单”
http://www.nhfpc.gov.cn/fys/s7905/201704/da54a917a3854d5387275c14e7d95809.shtml
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