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大脑如何控制我们的体温调节?

 
撰文 | 赵政东(上海科技大学博士研究生、《知识分子》编译小组)
责编 | 陈晓雪
 
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发烧,一般是指由于身体内部原因导致体温高于正常水平的现象。发烧时,机体并没有受到热环境的刺激,为什么体温还会异常升高呢?以病原体引起的发烧为例,细菌或病毒的入侵通常会释放内毒素,诱发强烈的免疫反应,同时出现强烈的产热,进而导致体温的异常升高。在这一过程中,中枢系统是最重要的控制中心。那么,中枢系统是如何控制我们的体温呢?
 
最近的一系列研究表明,下丘脑对体温的调节有重要作用,尤其是前部的视前区和后部的背内侧下丘脑,分别负责应对热和冷的环境。这些研究中还鉴定了TRPM2、BDNF等参与体温调节的分子,系统推进了对身体温度调节的认识。
 
下丘脑是体温调节的中枢 
 
大脑是如何在我们“不知不觉”中帮助我们对抗外界温度的剧烈变化呢?早在19、20世纪,人们就认识到下丘脑是体温调节的中枢,但是由于其位于大脑深处,人们以前很难对这些脑区进行精准的操作,最重要的实验证据是一些脑区损毁的实验。简单来说,就是将电极(electrode)插入特定脑区,然后通入较强的电流(如3~5毫安,持续5秒)(1, 2),将特定的脑区损毁后,观察实验动物的体温变化和对冷热环境温度变化的反应。后来,人们还通过大脑局部给药的方法,研究下丘脑在体温调节中的作用。
毫无疑问,传统的一些操作方法简单粗暴,由于人们对大部分脑区的功能尚无全面的认识,直接损毁会对实验动物有意想不到的副作用。现代神经科技的发展,让我们可以利用光遗传技术(Optogenetics,见知识分子光遗传学技术的文章)精准激活下丘脑的神经元,直接观察实验小鼠体温的变化;还可以利用光纤记录法(fiber photometry)等,将小鼠置于“冷室”或者“热板”上,在小鼠自由活动的状态下记录下丘脑神经元的活性。
 
“前热后冷”的下丘脑
 
在下丘脑的前部,有一个叫视前区(Preoptic Area,POA)的位置,因位于视神经的前方而得名(如图1所示)。激活这个脑区的一部分神经元,会使小鼠体温出现非常明显的下降,降低幅度可达6摄氏度。如图2左侧所示:红色线代表激活视前区神经元后,小鼠体温的变化,黑色线表示对照组(3, 4)。此时的小鼠,会“趴”在地上,四肢伸展开来(图2右侧)且活跃程度也明显降低,这正是小鼠在热环境下的表现。也就是说,当视前区的这部分神经元被激活后,便相当于“告诉”小鼠:有热刺激来啦!小鼠就开始启动自己的散热程序,虽然真实的环境温度并没有变热,但小鼠体温已经开始下降。
 
研究者们还利用一种钙离子指示蛋白,将其表达在小鼠大脑中,再利用光纤记录的方法,可以在自由活动的小鼠中记录特定神经元的活性(5),如图3左所示。发现,将小鼠放在“冷室”中时,下丘脑的背内侧部分(Dorsomedial hypothalamic nucleus)的神经元会明显的激活(3)。如下图3所示,C图的红线代表环境温度从25℃降至12℃,E图的绿线代表这一区域的神经元活性在降温的时候会明显的上升。这表明下丘脑的背中侧部分是响应冷刺激的。也就是说下丘脑的这“一前一后”——视前区与背中内侧部分,分别响应了热和冷。有趣的是,研究者还发现这两个脑区存在着一定程度的拮抗作用,即视前区的一些神经元被激活后,反而会抑制后面背中侧下丘脑神经元的活动(3)。
 
这一系列研究一方面可以帮助我们理解发烧、中暑等疾病的中枢机制;另一方面体温是我们身体代谢的重要方面,从体温这一视角出发,可以发展出针对肥胖等更加安全的干预手段(见王立铭的文章:“燃烧吧,棕色脂肪!”等)。
 
大脑能感到自身的冷热吗? 
 
2016年9月,德国海德堡大学的Song Kun等人(6)和英国伦敦国王学院的Chun-Hsiang Tan等人(7)分别在《科学》与《自然》发表论文,部分阐明了一个困扰生理学家们几十年的问题:大脑能否感到大脑自身的冷热?
 
在20世纪60年代的一个研究中,如图4所示,研究人员将一个热电极植入到狗的下丘脑中,发现缓慢冷却下丘脑时,狗会出现血管收缩、颤抖、体温升高等现象(8)。这表明大脑也能感知到大脑自身的冷热变化,即大脑中可能存在内在的温度感受器!然而,几十年过去了,人们对于大脑是否确实存在内在的温度感受器仍抱着巨大的疑问。
 
这两项研究则发现下丘脑视前区存在一类表达TRPM2(Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 2)基因的神经元。TRPM2是一大类TRP蛋白家族的一员,而TRP蛋白家族在我们人类身上里面有28个成员,大部分成员会在皮肤等外周系统表达,它们是分子温度传感器,帮助我们感知外界的温度变化,有的成员还能感受一些化学物质(9)。例如,有一个成员TRPV1,它既可以感知热,又可以被辣椒素激活,这样我们吃辣的同时会感觉“热”;还有一个成员TRPM8,它既可以感知冷,又可以被薄荷醇激活,所以我们吃薄荷的时候会感到“凉爽”。
 
不过,TRPM2却很少表达在外周系统,而是表达在大脑中。研究者们激活大脑中表达TRPM2的神经元后,小鼠会表现出明显的散热行为。而且,在小鼠发烧模型实验中,这些神经元会为了缓解体温的异常升高,提供了一种保护机制(6)。同时,TRPM2还是一种分子温度传感器,因此研究者们在下丘脑中发现的这一类TRPM2神经元可能是人们一直努力寻找的大脑内在温度感受器,也就是说,可能找到了大脑感受自身冷热的那个温度感受器。
 
参考资料:
1.Weidler DJ, Earle A, Myers G, & Sieck GC (1974) Effect of hypothalamic lesions on temperature regulation in hibernating ground squirrels. Brain research 65(1):175-179.
2.Clark G, Magoun H, & Ranson S (1939) Hypothalamic regulation of body temperature. Journal of neurophysiology 2(1):61-80.
3.Zhao Z-D, et al. (2017) A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proceedings of the National Academy of Sciences:201616255.
4.Tan CL, et al. (2016) Warm-Sensitive Neurons that Control Body Temperature. Cell 167(1):47-59 e15.
5.Resendez SL & Stuber GD (2015) In vivo calcium imaging to illuminate neurocircuit activity dynamics underlying naturalistic behavior. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology 40(1):238.
6.Song K, et al. (2016) The TRPM2 channel is a hypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science 353(6306):1393-1398.
7.Tan CH & McNaughton PA (2016) The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature.
8.Hammel H, Hardy J, & Fusco M (1960) Thermoregulatory responses to hypothalamic cooling in unanesthetized dogs. American Journal of Physiology--Legacy Content 198(3):481-486.
9.Venkatachalam K & Montell C (2007) TRP channels. Annu Rev Biochem 76:387-417.
10. BioArt: 上科大沈伟组解析哺乳动物体温调节的机理。



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