财新传媒
位置:博客 > 知识分子 > 徐华强团队解决细胞信号传导领域重大科学难题

徐华强团队解决细胞信号传导领域重大科学难题

撰文 | 叶水送
责编 | 陈晓雪
 
 ● ● ●
 
G蛋白偶联受体(GPCR)是人体中最大的细胞信号传导受体家族,也是最重要的药物靶标家族。目前,超过40%以上的上市药物通过靶向作用于GPCR获得疗效。GPCR信号通路的开启和关闭取决于GPCR磷酸化状态,这方面的研究对提高药物的疗效、减少负作用大有裨益。
 
最近,中科院上海药物研究所徐华强研究员领衔的国际团队破解了GPCR信号转导的磷酸化机制,同时发现这一机制在GPCR中普遍存在。2017年7月28日,相关研究结果在Cell杂志上线,并被选为当期的封面论文。
 
这一研究对了解GPCR信号转导有何意义?
 
早在2015年,徐华强研究团队就在Nature杂志率先公布视紫红质 GPCR和抑制蛋白(Arrestin)复合物结构的研究,视紫红质是一个经典的GPCR,由视黄醛和视蛋白结合而成。“当时我们看到了GPCR与抑制蛋白复合物的整体结构,但没有观察到GPCR磷酸化结构,也不清楚其背后的机制。此次发表在Cell杂志上的研究,进一步深化了这项工作”。徐华强研究员介绍道。
 
据介绍,此次研究者利用世界上最强X射线激光(XFEL),成功解析磷酸化视紫红质(Rhodopsin)与抑制蛋白复合物的晶体结构,发现该复合物中有三个新的结构域,是GPCR磷酸化的位点。
 
通过软件工具对GPCR蛋白进行筛查,研究者发现大约有一半的GPCR在磷酸化的过程中都有这样的特性,该研究解决了细胞信号传导领域的重大科学难题,为提高药物疗效、减少负作用带来新的见解。
 
GPCR磷酸化的研究意义何在?
 
徐华强介绍,GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”,通过下游G蛋白和抑制蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。当受到外界信号刺激,GPCR激活G蛋白调节第二信使产生,进而“开放”下游信号传导。
 
那么,如何“关闭”该通路呢?这由GPCR磷酸化密码来决定。GPCR尾部一旦被磷酸化,随即激活抑制蛋白并与之形成紧密结合为复合物,进而介导信号“关闭”。因此,抑制蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键,GPCR的尾部磷酸化,则是破解GPCR招募并结合抑制蛋白难题的关键密码。
 
未来,徐华强研究员下一步的主要工作将集中在“发现其他的GPCR磷酸化机制及其功能研究,并进一步探究膜蛋白中的磷酸化机制。”
 
2010年7月,徐华强以国家“千人计划”特聘教授身份回到上海药物所,创建药物靶结构与功能中心,并任中心主任。其研究小组曾获5个NIH R01项目资助,研究领域主要集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体、GPCR以及激素通路的蛋白质复合体的结构与功能等方面。
 
值得注意的是,此次发表在Cell杂志上的研究,是近年来我国学者在GPCR领域众多重要科研成果中之一。5月18日,上海药物研究所、上海科技大学和复旦大学药学院联合发布了多项“G蛋白偶联受体(GPCR)重大科研成果”,相关研究成果以两篇论文的形式发表在Nature杂志上。继这两项工作之后,7月6日,上海科技大学的研究人员关于A型GPCR受体家族的人源大麻素受体与两种激动剂的复合晶体解构研究,发表在Nature杂志上。
 
高水平的论文密集发表与上海张江科创中心GPCR结构与功能研究平台的建设密不可分。“这个平台发展较快,从2007年到现在10年左右的时间,国际上总共解析了44种GPCR的结构,上海药物研究所贡献了其中7类GPCR的10个结构。GPCR蛋白的结构解析是药物所很好的基础研究成果,也是靶向GPCR药物研发的切入点”,上海药物研究所所长蒋华良表示。
 
相关文章
Zhou et al. Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors. 2017. Cell. dio: 10.1016/j.cell.2017.07.002.
 
推荐 0