撰文｜张雪涛

责编｜陈晓雪

 

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人们普遍希望自己更加聪明。很多人觉得脑门越大人越聪明。的确，人类的进化史就是一部脑容量逐步增大的历史，不仅如此，灵长类动物，尤其是人类的大脑产生了更多的沟回结构，这种结构可以增大大脑新皮层的表面积，让有限的头颅里可以容纳更多的神经细胞。

 

 

 

神经细胞由神经干细胞分化而来，并迁移到皮层的不同的位置。胚胎神经干细胞主要分布于脑室区和亚脑室区。最近的研究发现，亚脑室外区的神经干细胞（oRG）影响大脑皮层的增厚和沟回的形成。尽管人类和老鼠的基因相似度很高，但人类还是进化出很多特有的基因以及突变，而很多这样的基因恰好表达在脑室区和亚脑室区的神经干细胞上。这提示，这些基因很可能涉及到人类大脑的形态改变。

 

最近，中科院生物物理所的王晓群实验室和北京大学的汤富酬实验室以及首都医科大学附属安贞医院教授张军共同合作，发现一个名为TMEM14B的基因可以使小鼠的大脑神经细胞增多，皮层厚度增加，形成沟回结构。10月12日的Cell Stem Cell在线发表了这一结果。

 

“在大脑进化过程中，沟回的出现是一个质的飞跃，是脑高级功能不断完善和进步的体现。沟回如何形成、受哪些因素调控是神经科学领域一个非常引人入胜的热点问题。”东南大学医学院教授赵春杰评论说，“王晓群研究员及其团队鉴定出了一个可诱导大脑沟回形成和皮层增厚的新基因，并发现该基因能够通过调控细胞周期进而影响前体细胞的增殖和皮层发育，为深入研究沟回的形成以及大脑进化提供了新的视角。”

 

 

研究人员首先获得三例人的胚胎，通过精细解剖，细胞筛选，得到了位于脑室区，亚脑室区和皮质板的3种神经前体细胞和神经元（~400个）。进而他们通过单细胞测序技术对每个细胞进行基因表达分析。最终得到了在这4种细胞内特异表达的基因。研究者将目标锁定在一个叫作TMEM14B的基因上面。这个基因是灵长类动物所特有的，且特异性的表达在和大脑沟回结构形成相关的神经干细胞中（oRG），这两个信息让研究者怀疑TMEM14B是否和灵长类大脑沟回形成相关。他们分别将TMEM14B表达在小鼠的大脑皮层里，以及构建了转基因小鼠，结果和预想的一致，当小鼠的神经干细胞表达TMEM14B之后，几种神经前体细胞的分裂和产生有显著的增加，小鼠的亚脑室区增大，最终导致皮层的增厚和沟回结构的形成，但没有影响皮层的正常结构。

 

接下来，研究者进一步探究了TMEM14B是和什么蛋白合作完成功能的。他们把和TMEM14B有相互作用的蛋白拉下来，并通过质谱技术识别出这些蛋白（283个），对这些蛋白的功能进行归类，发现最多的是和细胞周期有关。进一步，研究者从充分性和必要性上证明，TMEM14B通过对IQGAP1的作用促进了神经干细胞的增殖，导致了大脑结构的改变。

 

 “近年来，已有少数基因被报道与大脑皮层扩增和沟回形成有关，但均影响皮层的正常分层结构，”中科院神经所长期研究神经发育的罗振革研究员评论说，“该研究报道了另外一个重要基因。”

 

仅仅是一个基因的表达，便导致了新出生小鼠的大脑皮层厚度增加和沟回的产生。这是否就是传说中的让人变聪明的基因呢？王晓群告诉《知识分子》，他们正在利用转基因小鼠进行验证，观察神经元增多之后能否有新的神经环路的形成，小鼠的认知表现是否会提高。同时，他们也正在尝试不同的基因组合，看是否能促进脑皮层发育与进化。

 

“由于大脑皮层扩增不是一蹴而就的，可以预期多种遗传因素的综合作用造成灵长类或人类的复杂脑结构。”罗振革进一步指出，“操控单个或多个基因促进皮层的扩增，其对神经网络以及动物认知能力的影响是值得探索的科学问题。”他同时认为，“除了神经前体细胞的扩增，神经元形态以及物理因素对沟回复杂度的贡献也是非常可能的”。

 

参考文献：

1.Liu et al., 2017, “The Primate-Specific Gene TMEM14B Marks Outer Radial Glia Cells and Promotes Cortical Expansion and Folding”，Cell Stem Cell.

https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.08.013

2.Ju et al., 2016, “The Hominoid-specific Gene TBC1D3Promotes Generation of Basal Neural Progenitors and Induces Cortical Folding inMice”, eLIFE.

3.Ataman et al., 2016, “Evolution of Osteocrin as an ActivityRegulated Factor in the Primate Brain”, Nature.