撰文 | 李嘉晖 （哥伦比亚大学生物科学系本科生、科维理脑科学研究所研究助理）

责编 | 吕浩然

 

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11月7日，我的导师埃里克·坎德尔教授度过了他人生的第88个生日。

 

1929年11月7日，埃里克·坎德尔（Eric Kandel）生于奥地利首都维也纳。坎德尔是现代神经科学的泰斗级人物，享誉盛名的一代开山宗师。现为美国哥伦比亚大学医学院神经科学系教授、科维理脑科学研究所所长、霍华德·休斯医学研究所资深研究员，当选美国国家科学院院士、德国利奥波第纳科学院院士、英国皇家学会外籍会士、奥地利科学院外籍院士。

 

2000年，坎德尔因对海兔缩鳃反射的习惯化和敏感化的杰出研究，第一次阐明了记忆相关的突触效能的改变及其中涉及的分子机制，与保罗·格林加德（Paul Greengard）以及阿尔维德·卡尔森（Arvid Carlsson）分享了千禧年的诺贝尔生理学或医学奖。此外，他还曾获得美国国家科学勋章、艾伯特拉斯克医学研究奖、盖尔德纳国际医学科学杰出成就奖、沃尔夫奖等。

 

2000年12月10日，在斯德哥尔摩音乐厅举行的典礼上，瑞典王室以及高官们庄重吟唱完王室圣歌，国王卡尔十六世·古斯塔夫亲自与坎德尔握手，颁发给他装着奖章的精致皮盒以及荣誉证书。

 

颁奖词写到：“埃里克·坎德尔的工作向我们展示了这些神经递质是如何通过第二信使和蛋白质的磷酸化来形成短期和长期记忆，而记忆奠定了我们在世界中生存和相互交流的基础...”

 

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斯德哥尔摩交响乐团美妙的旋律回旋在喜庆的大厅中，坎德尔或许依旧会想起62年前那个难以忘怀的生日。9岁生日那天，父母送了一份坎德尔梦寐以求的生日礼物——电动遥控汽车模型。

 

然而欢乐时光只有短短两天，一阵惊心动魄的敲门声改变了一切，两个纳粹警察将他们一家赶出公寓，寄住在几个街区外的一户陌生人家，同时他们的父亲也被捕入狱。这便是纳粹史上有名的“水晶玻璃之夜”，标志着纳粹对犹太人有组织的屠杀的开始。那些充满担忧与焦虑的日子，自此深深印入了坎德尔的脑海中。

 

1939年4月，逃离纳粹控制下的维也纳之后，坎德尔一家移居美国，居住在纽约的布鲁克林。他在伊拉兹马斯学校读完高中，并被哈佛大学以奖学金录取。然而，直至此时，坎德尔的兴趣和专业竟然是历史与文学！

 

一切的转折点出现在1945年，读完大一的坎德尔认识了第一任女友Anna Kris，两人因为对德国文学的巨大热情迅速开始交往，并很快见了Anna的父母Ernst Kris和Marianne Kris夫妇，两位知名的弗洛伊德派精神分析学者。命运的列车开始转向，与Kris夫妇的频繁来往燃起了他对精神分析的极大热情。20世纪50年代，正是美国的年轻人们对精神分析产生狂热与痴迷的年代。精神分析学派的理论第一次使人们了解了人类行为的复杂性及其背后的动机。

 

重新立志成为精神分析学者的坎德尔开始学习化学、生物学等基础课程。1952年，坎德尔毕业于哈佛大学，获文学学士学位，并于同年顺利进入纽约大学医学院。在这里，坎德尔遇到了一生的挚爱Denise Bystryn。二人于1956年完婚。Denise Bystryn也是一名学者，现为哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院社会医学科学和精神病学系教授。

 

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在纽约大学医学院期间，坎德尔看到了Kuffler的关于鳌虾单个神经细胞以及树突的工作，联想到Hodgkin和Huxley关于乌贼巨大轴突的工作，以及Katz对于乌贼巨大突触的研究，坎德尔接受了导师Harry Grundfest的意见，开始着手使用鳌虾大轴突的简单系统作为起点，来研究弗洛伊德人格意识的生理结构基础。

 

在随后研究中他意识到，选择合适的模式生物是一个生物学家最重要的决定。在将玻璃电极插入鳌虾轴突中，将放大器输出和扩音器相连之后，坎德尔听到了动作电位的奇妙噼啪声——“我正在倾听鳌虾深邃的思想！”

 

坎德尔随后进入了美国国家心理健康研究所，他的研究兴趣转移到记忆在大脑中如何储存上，并提出了两个问题：

 

· 当我们开始学习的时候，我们的大脑发生了什么变化？

· 一旦我们学到了一种知识，这些信息如何储存在大脑中？

 

在对猫的海马体进行了一系列成功的研究之后，坎德尔意识到要研究学习与记忆在海马体的复杂网络中的储存是一项非常困难的工作，他将目光转向了简单的无脊椎动物——海兔（Aplysia Californica）。

 

海兔不是兔，属于浅海生活的贝类，因其头上的两对触角突出形似兔耳而得名。这种可爱而神奇的动物，由少量的大脑神经控制着几个简单条件反射，并且具有巨大的裸眼可见的神经细胞，这些特点使得海兔成为一种非常完美的研究对象！

 

坎德尔通过对海兔行为的详尽观察分类，锁定了最可能被学习调控的、仅有一个神经节支配的行为——海兔的缩鳃反射（Aplysia gill and siphon withdrawal reflex）。

 

在对海兔的缩鳃反射的研究中，坎德尔阐明了短期记忆产生的分子机制：突触前膜释放5-HT（5-羟色胺）作为第一信使，经由G蛋白偶联受体，催化ATP（腺苷酸）环化成为第二信使cAMP（环腺苷酸），进一步激活PKA（蛋白激酶A），关闭特异性钾离子通道S通道，产生慢突触后膜电位，从而使短期记忆得到储存。

 

彼时，沃森和克里克开启的分子生物学时代已经产生了一系列重大突破。乘胜追击的坎德尔利用这些突破，进一步阐明了长期记忆的分子机制。多次刺激后产生的5-HT使得PKA向细胞核内转移，在核内激活一种称为CREB（环腺苷酸效应元件结合蛋白）的调节蛋白，CREB开启特殊的基因，产生编码建立新的突触的蛋白的mRNA，运送至突触末梢，与功能化朊病毒（functional prion）类的CPEB（胞质型多聚腺苷酸化元件结合蛋白）结合，活化并在突触末梢不断合成新的蛋白，强化已有突触并生长出新的突触，最终产生长期记忆。

 

CREB和CPEB的发现堪称神经科学的一大盛事，让科学家得以初窥永久记忆是如何形成的。作为一位伟大的科学家，坎德尔教授用一流的科学研究，开创了一个记忆研究的鼎盛时代，推动神经科学不断向前发展！ 

 

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尽管已经88岁高龄，坎德尔仍活跃于科研一线，他的脑中似乎总能迸发出无穷无尽的新想法。每周二的早晨9点30分，他和夫人总会准时出现在组会现场，和我们讨论近期项目的研究进展。

 

坎德尔对待学术的态度极其严谨认真，曾有一位其他大学的教授在组会上介绍科研成果，他直截了当地指出了报告中的问题，并与那位教授据理力争，说服那位教授重新检查论文中结论的严谨性。平日里，坎德尔总是平易近人，和蔼可亲，常常与他的学生们开玩笑，还特意叮嘱我，在繁忙的科研、学习之余，不忘留心自己的发际线。

 

坎德尔不仅是一位杰出的科学家，更是一位伟大的教育家。他组织编写的《神经科学原理》（Principles of Neural Science）备受赞誉，已经成为了美国一般大学研究所和医学院神经科学课程最常用的教科书。他的自传《追寻记忆的痕迹》（In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind）叙述了他非凡的生活和职业成就，荣获《洛杉矶时报》图书奖。

 

坎德尔博采众长，上至德国艺术，下到精神分析史，几乎无所不通。他尤其钟爱毕加索的画作，在办公室里收藏了各种艺术作品。2012年，他出版了新著《思想的年代》（The Age of Insight），使用了奥地利象征主义克里姆特的画作《阿黛尔·布洛赫鲍尔》作为封面，深入文化的发酵罐——十九世纪的维也纳，探析其成为新思想发源地的原因。

 

大师身边宜聆教，哈德逊畔好读书。我于2017年加入坎德尔教授的课题组作为本科生科研助理参与研究，主要研究胞质型多聚腺苷酸化元件结合蛋白（CPEB-3）的结构、功能及其在神经退行性疾病发病机制中的重要作用。我所在的课题组与2017年诺贝尔化学奖得主、哥伦比亚大学医学院生物化学与分子生物物理系教授约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank）通力协作，使用冷冻电镜对CPEB的结构进行表征。

 

这项工作也是站在坎德尔及弗兰克研究的基础上进行的，今天的我们得以在科学大师开拓的疆土上继续前行，不得不说是一件幸事。当然，这更是一份重担：坎德尔的研究经历和研究不断地激励着我们在这片疆土上生发出新的枝芽，这并非易事，却令人向往。

 

最后，谨以此文献给坎德尔教授！

 

注：感谢浙江大学神经生物学系谢世泽博士对本文的巨大贡献！