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​中国药学基础研究进展 | 综述

 
撰文|蒋建东(中国医学科学院药物研究所所长)
          王   敏(中国医药创新促进会研究部主任)
责编 | 叶水送
 
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药物研究是多学科综合集成的高技术领域,需要运用医学、化学、生物、数学等多个学科领域的技术。基于其重要性,中国政府各相关部门对药学基础研究高度重视,国家“重大新药创制”科技重大专项(以下简称新药重大专项)、自然基金委、科技部、教育部和卫计委等都投入大量经费支持相关研究。我国主要的高校和研究院所也逐步将药物研究的重点从仿制向创新转移。2000年以来,中国科学家在药物基础研究的多个领域获得了令人瞩目的科学进展,主要包括药物靶点、天然药物及药物生物技术等。
 
药物靶点
 
在抗感染药物研究方面,耐药革兰氏阴性菌感染是全球抗感染的突出问题和挑战。为了发现新的药物靶点,中国科学院生物物理研究所的研究人员把注意力放在了革兰氏阴性菌外膜的主要组成成分脂多糖(LPS)上。定位于细菌外膜上的LptD-LptE膜蛋白复合体的形成是完成LPS生物合成的最后一步,转运LPS跨过细菌外膜并组装形成细菌外膜的外小叶,是革兰氏阴性菌的“命门”。运用高分辨晶体复合体分析,研究人员发现LptD-LptE蛋白复合体呈现“塞子-桶”的结构模式,可能是抗革兰氏阴性菌药物的靶标。其成功解析的结果也为以结构为基础的抗革兰氏阴性菌药物设计提供了信息。
 
在抗耐药结核的研究中,中国医学科学院医药生物技术研究所的研究人员以结核杆菌蛋白复合体为靶标,寻找全新的抗结核药物。他们发现了新的药物作用靶标——结核杆菌核糖体蛋白L12-L10的相互作用;并建立了酵母双杂交高通量筛选体系,获得了多个L12/L10蛋白相互作用的抑制剂,成为一类新的抗结核药物先导化合物。
 
为了加强靶点指导的药物设计,中国研究人员大力加强了结构生物学的研究。G蛋白偶联受体(GPCR)是多种现代药物的靶点,中国科学院上海药物研究所的研究者关注其结构生物学,在短期内测定了多个重要GPCR受体的晶体结构。其中,五羟色胺受体晶体结构的解析阐明了五羟色胺受体-配体结合和特异性信号的传导机制,为该类受体的药物研发提供了结构生物学的基础。趋化因子受体CCR5与抗艾滋病毒药物马拉维若的复合物晶体结构分析,第一次阐明了马拉维若在抗病毒过程中的变构调节机制,为研发高特异性的新型变构调节药物提供了重要信息。研究人员还揭示了嘌呤能受体分子与不同种类药物分子相互作用的机制,有利于有效推动新型抗血栓药物的研发。此外,视紫红质与阻遏蛋白arrestin的复合物三维结构研究首次揭示了GPCR与阻遏蛋白的作用方式,对于研究GPCR超家族的信号转导以及脱敏机制具有重要的指导作用。上述研究成果在国际上产生了广泛的影响,被认为是抗偏头痛、艾滋病和心血管疾病药物研发的重要进展。
 
离子通道的基础研究也是国家新药重大专项支持的重要领域。清华大学生命科学院的研究人员关注骨骼肌和心肌的兴奋-收缩偶联这一过程。该过程的发生受到一系列蛋白质控制,特别是位于肌肉细胞膜上的电压门控钙离子通道Cav和位于肌质网膜上的Ryanodine受体RyR两个钙离子通道对于这一过程的起始起着至关重要的作用。Cav通道功能异常会导致心率紊乱、癫痫等疾病,而RyR的突变则与肌中央轴空病、恶性高热症等疾病有关。清华的研究者们认为Cav通道可能是药物的靶点,获取这些膜蛋白的结构信息可以为新型药物的发现与优化提供参考。该项研究的系列论文发表后受到了同行的高度关注。
 
在新药重大专项支持的抗糖尿病信号通路研究中,中国医学科学院药物研究所的研究人员提出了半乳糖苷凝集素Galectin-3(Gal3)能够介导胰岛素抵抗这一假说。Gal3是一种主要由巨噬细胞分泌的凝集素,其水平在肥胖病人和小鼠中都显著增加。在小鼠上,给予Gal3可导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受,通过基因操作或药物等手段抑制Gal3则可在肥胖小鼠上增加胰岛素敏感性。更重要的是,该组发现Gal3可直接与胰岛素受体结合并抑制其下游信号传导。这些发现阐明了Gal3在肝细胞、脂肪细胞和肌肉细胞胰岛素抵抗中的新作用,凸显了Gal3作为连接炎症和胰岛素敏感性减低的关键分子。他们认为抑制Gal3有可能成为胰岛素抵抗的新治疗途径。
 
天然药物
 
天然药物研究在中国有深厚的历史传统,也是中国医药创新的特色之一。获诺贝尔奖的抗疟疾药青蒿素的发现,即是基于天然药物研究。以往的相关研究主要集中在植物化学领域,而近年来新技术和新理论的进步大大促进了相关的生物学基础研究。例如,上海交通大学附属的瑞金医院和哈尔滨医科大学的研究者们发现了砷的重要临床用途和抗白血病机理。砷是一味有上千年历史的传统中药,研究人员发现它在治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)中有良好的临床效果,引起了全世界的广泛关注。该组以往的研究表明,三氧化二砷(As2O3)通过促进致癌蛋白PML-RARα的降解发挥治疗效果,而该降解过程需要SUMO化修饰的触发。瑞金医院新的研究进一步显示了As2O3诱导这种翻译后修饰的机制,并指出As2O3的直接作用靶点是PML。该研究为药物作用机制及其对APL的特异性治疗提供了新的认识。
 
中国医学科学院医药生物技术研究所的研究人员和南京市第一医院的临床医师合作,发现小檗碱是一个具有新机理的安全有效的临床降血脂药物。小檗碱是来源于植物的化合物,在我国属于非处方化学药物,被广泛应用于治疗细菌性腹泻,安全性良好。他们发现小檗碱在肝细胞上通过激活ERK信号通路,稳定低密度脂蛋白受体(LDLR)的mRNA,增加其在细胞表面的表达,提高胆固醇清除效率。动物实验证实了小檗碱的这一机理和药效。同时,高血脂病人口服小檗碱三个月,血浆中的胆固醇、甘油三脂、和LDL显著下降,且临床没有出现明显副作用。小檗碱药效稳定、机制独特,与他汀类降脂药物相比具有临床优势,并被广泛证实。该研究受到国家新药重大专项和基金委的大力支持,并引起国际间的广泛关注。
 
天然化合物的潜在用途还被北京大学生命科学院的研究者用于干细胞的调控。多功能干细胞可以从体细胞诱导而来,这一发现为医学研究提供广阔的细胞资源。直接地看,多功能干细胞可以研究疾病机理,也有可能用于再生医学。然而,遗传操作和策略上的技术挑战限制了其临床的应用。该组的研究显示,通过组合使用7个小分子化合物(其中有多个天然化合物)能够诱导小鼠体细胞产生多能干细胞。化学诱导的多能干细胞与胚胎干细胞在基因表达谱、表观遗传状态和在分化潜能及种系传递能力上相似。这种化学重编程的策略为临床上产生功能性的细胞类型提供了新的路径,具有潜在的应用价值。
 
药学生物技术
 
2016年底北京大学药学院的研究者在病毒疫苗研发领域取得了革命性进展。研究人员以甲型流感病毒为模型,应用基因遗传密码子扩展技术成功创制了复制缺陷型活病毒疫苗,其在免疫原性及免疫保护效果等方面均优于受试的流感疫苗。这项研究的核心理论是突变病毒复制相关基因的一个或多个三联码成为终止密码(PTC),从而使流感病毒由致病性传染源变为预防性疫苗。更重要的是,该活病毒疫苗能使野生型病毒转变成含终止密码的复制缺陷病毒,从而削弱甚至消除野生型病毒的复制能力。因此,该活病毒疫苗不仅能作为常规疫苗预防病毒感染,还可能作为新型生物技术药物清除已经感染的病毒,具有治疗的前景。
 
在合成生物学的研究中,天然药物的生物合成机制是关心的热点之一。小分子硫醇是一种广泛存在于所有真核和原核生物体系中的有机化合物。长期以来,对其功能的理解局限于广为人知的“保护性”角色,即对抗各种内源性和外源性因素所引起的细胞氧化还原平衡失调。中国科学院上海有机化学研究所的人员发现了两个小分子硫醇也指导和参与活性功能分子的体内组装,在林可链霉菌中精确有序地导演林可霉素(一种临床上使用长达半个世纪、广泛用于各种革兰氏阳性细菌感染治疗的含硫抗生素)的生物合成。相关的发现为工业上运用合成生物学手段提升大宗抗生素产品林可霉素的产量和质量、以及含糖活性药物分子的组装提供了科学基础。该组研究者还证实了天然环境中存在D-A反应酶,并为采用合成生物学手段构筑药物分子环状刚性骨架提供了新的策略。
 
中国医学科学院药物研究所的研究者们关注珍稀植物来源化合物的资源与可持续发展,在国家新药重大专项支持下,希望运用合成生物学技术解决这一瓶颈问题。他们从土曲霉中发现了异戊烯基转移酶AtaPT,它不但能接受不同链长的异戊烯基供体,而且还能对多种不同结构类型的化合物进行高效异戊烯基化。在此基础上,他们通过理性设计并结合基因定点突变技术,实现了从反应“杂泛性”到“选择性”的人工操控。该研究所的另一个研究组则发现了通过激活沉默基因获取天然产物新资源的方法。他们利用表观遗传调控技术激活真菌中原本沉默但极其丰富的天然产物生物合成基因簇,使之成为药用天然产物的新资源。
 
中国医学科学院药用植物研究所的研究人员把生物技术方法用于药用植物的分子鉴定。他们在国际上首次提出并验证核基因组序列ITS2作为植物通用DNA条形码,并分析比较了7个门193科753属4800种6600余份药用植物及其密切相关物种的7个候选DNA条形码,为药用植物建立了“基因身份证”。在此基础上,他们还建立了全球最大的药用植物DNA条形码鉴定数据库,形成了重要国际影响。该研究所建立的植物条形码技术在中药鉴定学领域开辟了一个新的鉴定体系。
 
此外,现代生物技术的应用也带来了药物化学和中药植化分析的长足进展。
 
总之,在国家基金的持续支持下,十多年来我国药物学科的基础研究取得了明显的进步,已不再只是跟随西方潮流,而是在原始创新中开始发挥引领作用。同时,国内主要的研究院所和高校也为原创研究营造了良好的环境。以上对近年来药物基础研究成果的回顾有助于更好地了解现阶段基础研究的状况和效果,也会对未来的规划提供有益的参考。  
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