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争当第二作者的苏尔斯顿如何获得诺贝尔奖?

导语:
 
3月14日,76岁的霍金离开了,备受世人关注。而在上周的3月6日,76岁的诺奖得主苏尔斯顿也离开了人世,却“走”得静悄悄。
 
事实上,纪念伟大科学家最好的方式,是继续他们未完成的事业。苏尔斯顿可以说是细胞图谱工程的先驱。他开拓了细胞谱系领域,过去数十年未有很大的突破,直到最近两年有了重大进展,西雅图华盛顿大学的Jay Shendure结合最新的测序技术和CRISPR基因编辑技术,开发了高通量解析高等生物细胞谱系的办法。在其他一些科学家的牵头下,另一个可能给生命科学带来巨变的科学大工程:人类细胞图谱工程(Human Cell Atlas)也在近期展开。也许我们离解析生物发育的全部秘密,已经不再遥远。
 
撰文 | 孙梦逸
责编 | 叶水送
 
2018年3月6日,2002年诺贝尔生理学或医学奖得主约翰·苏尔斯顿(John Sulston)爵士与世长辞,享年76岁。这一消息得到了苏尔斯顿生前任职的桑格研究所(Sanger Institute)的确认,死因是胃癌。
 
苏尔斯顿爵士曾两次撼动世界:第一次是追踪线虫(C.elegans)的完整细胞谱系(cell lineage);第二次是帮助并促成了人类历史上最宏伟的国际合作项目之一——人类基因组计划(HGP)。
 
1942年3月,苏尔斯顿出生在英国白金汉郡富尔默小镇。他的父亲是一位基督教牧师,母亲则是一位英语教师。尽管出生在一个基督教家庭(从小接受基督教教育),小时候的苏尔斯顿就展现了对物理世界运行规律的热爱,并顺理成章地把科学作为以后的发展方向。当然,对科学的了解让他几乎是不可避免地同时失去了对基督教的信仰,这曾让他的父母非常苦恼。但苏尔斯顿开明的父母最终还是选择了尊重孩子的兴趣和意志。
 
这里有个小插曲:苏尔斯顿当时出于一时冲动选择了攻读生物学。和今天一样,他的身边充满了劝退的人。尽管如此,苏尔斯顿还是坚持了自己的决定,修读了生物、物理和化学。
 
1960年,在分子生物学开始兴盛的年代,苏尔斯顿来到了当时分子生物学的中心——剑桥大学攻读学士学位。和大多数年轻人一样,苏尔斯顿的大学生涯也经历过迷茫:不善交际的痛苦,去剧院追剧和课业的冲突,以及作为一个心灵手巧但读书不好(“I'm not a books person but a hands person”)的少年,被充满识记的生物学折腾得够呛。当然在大学的最后一年,他幡然醒悟,回归正途。
 
拿到学士学位之后,苏尔斯顿继续在剑桥大学攻读博士学位,师从科林·里斯(Colin Reese),研究多聚核酸的合成。那是他学术生涯的开始,也是他以后美满人生的发端——在这里,他认识了一生的挚爱,当时在剑桥大学做助研的达芙妮·芭特(Daphne Bate)。
 
苏尔斯顿的博士阶段过得十分愉快,加上没有书本的束缚,他可以尽情地发挥自己动手的特长。三年内,他就获得了博士学位,并和芭特喜结连理。毕业之后,根据导师的建议,他把天赋带到了美国的西海岸,地处圣地亚哥的Salk 研究所,跟从Leslie Orgel研究有关生命起源的化学机理。
 
在Salk的第二年,Leslie把他引荐给了分子生物学的泰斗,当时还在剑桥大学的弗朗西斯·克里克(Francis Crick)和悉尼·布伦纳(Sydney Brenner)。那时的分子生物学可谓如日中天,风头无两。然而几位分子生物学的开山之祖,却在这时悄然转变了方向。克里克和西莫·本泽(Seymour Benzer)都转向了神经科学,而布伦纳在那时鼓捣起了不被人看好的新模式生物——线虫。
这是一种通体透明、体长仅一毫米左右的蠕虫。因为通体透明,所以易于在显微镜下观察,饲养起来也非常方便,给它们喂大肠杆菌就成了。线虫的繁殖周期也短,大约3天左右,这让线虫成为十分理想的模式动物。然而,这些都是后见之明,当时的学界对布伦纳的选择充满了嘲讽,有的学者甚至把线虫和一种扁虫搞混。苏尔斯顿却因此对布伦纳的工作产生了强烈的兴趣:好的科学就是要做别人都不在做的事情(“there's little point in doing what everybody else is doing”)。在布伦纳的劝说下,苏尔斯顿回到了梦开始的地方——剑桥大学,加入了布伦纳的研究组。这儿又有一个小插曲:回到剑桥之前,苏尔斯顿机缘凑巧,参加了一个暑期项目,学到了一种观察神经递质在组织分布中的小技巧。 
 
这一技巧让苏尔斯顿在繁忙的线虫分子遗传学实验之余,开启了一个小项目:观察线虫的神经元。这个小项目倒没让他发现什么重要的神经元。然而,敏锐的苏尔斯顿注意到一件事情:比起刚孵化的线虫,成体线虫似乎多了几对神经元。这是个让人惊讶的发现,因为在当时大多数人都认为线虫的发育在孵化出来之后就停止了。于是苏尔斯顿有了观察线虫孵化后的细胞发育谱系树(cell lineage)的想法。
 
什么是细胞发育谱系呢?多细胞生物的发育,都是从单个细胞(受精卵)开始的。通过细胞分裂和分化,一变二,二变四,最终形成整个组织分明秩序井然的生物体。这个过程可形象地描绘成一棵倒置的树。
 
树的顶端是受精卵,每一次分叉代表一次细胞分裂事件,而树的终端(底部)代表的是成体生物的每一个细胞。这棵树就是细胞谱系树。如果我们能够知道这棵树的全貌,相当于知道了生物的整个发育过程。想知道人类的肝脏是如何发育过来的?查查人类细胞谱系树(如果有的话)里对应的肝细胞,往上回溯到顶点,你就知道了这个器官发育的整个过程。
 
除此之外,如果能够知道谱系树上每一个节点对应的细胞内部发生的分子事件,比如哪些基因在这个节点被激活或沉默,我们就掌握了细胞类型切换的钥匙。掌握了这把钥匙,也许有一天我们可方便地制造出各种各样的健康器官,用于替换病变或衰老的人体器官,人类的寿命也将会大大延长。
 
可以说,发育生物学的全部问题,就是绘制和注释这棵细胞谱系树。布伦纳早有做线虫的细胞谱系树的想法。不过,当时大家都认为线虫在孵化之后就停止发育了,研究的重点一直在胚胎产生到孵化前的阶段。但观察这一阶段的细胞谱系极其困难。原因是在胚胎发育早期,大量细胞会发生重排,这让细胞追踪起来极具挑战。当线虫孵化之后,定位细胞就容易得多了。然而,孵化之后的线虫观察起来也有其他的困难:线虫会到处爬。最后苏尔斯顿采用了一个巧妙的办法:在视野的中心放置一盘美味的大肠杆菌。这样线虫就会在视野的中央缓缓蠕动,观察就变得容易多了。大约在苏尔斯顿研究出怎样观察线虫孵化后的发育的同时,另一位日后获得诺贝尔奖的科学家罗伯特·霍维茨(Robert Horvitz),加入了布伦纳实验室。两人通力合作,共同把线虫孵化后的发育树绘制了出来,论文发表在Developmental Biology杂志上(影响因子:2.944)。发表的时候还有一件趣事:两人据说争当第二作者,都想把credit给对方。最后是霍维茨争赢了:他知道苏尔斯顿并不喜欢写作,于是提出自己来写文章,苏尔斯顿由此被列为第一作者。这之后,两人分别转向了不同的方向:霍维茨转而研究在观察细胞谱系发育过程中发现的细胞凋亡现象,而苏尔斯顿则再接再厉,和约翰·怀特(John White)、朱迪思·金布尔(Judith Kimble)等人把孵化前的细胞谱系也绘制出来了。下图就是线虫的完整细胞谱系树:
 
 
这也是迄今为止唯一的细胞谱系树。凭借这个工作,苏尔斯顿获得了2002年的诺贝尔生理学或医学奖。与他一同获奖的是他的搭档:霍维茨和他的老师布伦纳,霍维茨主要贡献是细胞凋亡机制,而布伦纳是这一切工作的开始。
 
在完成细胞谱系的工作之后,苏尔斯顿又一次展现了他不凡的眼光。所有人都认为,苏尔斯顿应该接下去研究那些可导致细胞谱系变化的基因突变。苏尔斯顿的想法是:这个分析已有不少人在着手做了,参与进去还有什么意义?他把眼光转向了对线虫基因组进行测序的可能性。他也是第一批尝试用生物信息的方式组装基因测序片段的人,还自学当时常用的编程语言:Fortran,写了一个半自动的组装小程序。
 
与此同时,在苏尔斯顿的共同倡议和推动下,生命科学研究史上第一个国际合作的大工程——人类基因组计划启动。苏尔斯顿的工作主要是募集资金和组织合作,这里不再细表。值得一提的是,在推动人类基因组计划的同时,苏尔斯顿和当时的测序竞争对手、私人公司塞雷拉基因组公司(Celera Genomics)的领头人克雷格·文特尔(Craig Venter)对基因组测序结果是否应该商业化,有过著名的论争,它也是科学家参与公众议题的典范。
 
2018年3月6日,苏尔斯顿因胃癌去世,结束了他传奇的一生。
 
参考文献
 
[1] Sulston, John E. "NOBEL LECTURE: C. elegans: The Cell Lineage and Beyond." Bioscience reports 23.2-3 (2003): 49-66.
[2] Brenner, Sydney. "Nobel lecture: nature's gift to science." Bioscience reports 23.5-6 (2003): 225-237.
[3] Horvitz, H. Robert. "Worms, life, and death (Nobel lecture)." Chembiochem 4.8 (2003): 697-711.
[4] Brenner, Sydney. "In the beginning was the worm…." Genetics 182.2 (2009): 413-415.
[5] McKenna, Aaron, et al. "Whole-organism lineage tracing by combinatorial and cumulative genome editing." Science 353.6298 (2016): aaf7907.
[6] Regev, Aviv, et al. "Science forum: the human cell atlas." Elife 6 (2017): e27041.
[7]https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/sulston-bio.html



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