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又一位诺奖得主去世,曾发现蛋白质“邮政编码”标签

导语

最近,英国物理学家霍金的去世引发了大众广泛的关注,而另两位诺奖得主,英国科学家苏尔斯顿以及德裔美籍细胞生物学家布洛贝尔的去世,则鲜有人提及。国内对布洛贝尔的介绍则更是少之又少,本文希望弥补这一不足。

撰文 | 郭晓强(深圳二院)

责编 | 叶水送

蛋白质是生命结构和功能的基础,一定程度上可以认为“没有蛋白质就没有生命”,蛋白质自然也成为众多生命科学家眼中的宠儿。

人体内有上万种蛋白质,它们功能各异,但需要在特定位置发挥自身特有功能。因此,蛋白质定位就是一个十分关键的问题,有些蛋白质注定要去远方,如治疗糖尿病使用的胰岛素、发挥免疫作用的抗体等蛋白。它们需要在细胞内合成,然后分泌到细胞外,这样就产生了一个基本的科学问题,这些蛋白质如何获知自己的去处?

这一问题由德裔美国细胞生物学家布洛贝尔(Günter Blobel)于上世纪七十年代解决,他发现这些蛋白质携带一种具有“邮政编码”功能的信号肽,而正是这些信号肽决定了蛋白质的去向。

1936年5月21日,布洛贝尔出生于德国东部小镇瓦尔特斯多夫(Waltersdorf,现属波兰)一个富裕的中产家庭。尽管适逢二战,但在战争初期布洛贝尔并未受到明显影响,直到1945年战争后期苏联军队进入德国,布洛贝尔全家不得不离开村庄迁往德国西部,路上布洛贝尔见证了德国历史名城德累斯顿被战争摧毁的过程,并立志将其修复。

二战结束后,布洛贝尔在德国辗转多地,最终于1960年从图宾根大学获得医学学位,只是他对医生职业并不太感兴趣,反而对探索疾病发生机制更为着迷。他在哥哥(当时在美国威斯康星大学工作)的帮助下前往美国深造,并于1967年获得博士学位。布洛贝尔一方面接触到生命科学前沿领域,另一方面还掌握了科学实验的常用方法。博士期间布洛贝尔主要研究蛋白质合成,而洛克菲勒大学帕拉德(George Palade)实验室在该领域处于国际领先,因此布洛贝尔于1967年来到纽约开始博士后研究。

帕拉德最大的科学贡献是发现了一种重要细胞器——核糖体并全面研究其在蛋白质合成中的作用,因此分享了1974年诺贝尔生理学或医学奖。当时,帕拉德已结合相关实验,为分泌蛋白质的运输提出了一个路线图:核糖体合成的分泌蛋白首先进入内质网,然后再进高尔基体,最终到达细胞膜后被分泌出细胞,但对该过程的具体细节一无所知。

布洛贝尔在帕拉德实验室获悉了这一推测,并对第一步即分泌蛋白进入内质网产生了浓厚兴趣。

1969年,布洛贝尔正式成为洛克菲勒大学员工并一直工作到退休。1971年,布洛贝尔与同事在数据非常有限的前提下,靠直觉提出了一个信号假说:分泌蛋白N末端氨基酸(蛋白质首先出现的一端)可能存在某种修饰,其出现后可被一种结合因子识别而携带到内质网,并将正在翻译的蛋白质引入内质网,最终在内质网腔完成蛋白质剩余部分合成。

这一假说在当年的一次生物膜会议上提出并收录入论文集,从而开启了分泌蛋白识别机制的研究大门。所以,有时候重要研究结果并非一定要在正式刊物发表。

随后,布洛贝尔决定用实验来为信号假说提供坚实的证据,最终于1975年取得重大突破。布洛贝尔和学生设计了一个精妙的无细胞实验体系,利用该体系证明分泌蛋白的N末端还有一段肽(而不是最初推测的一个氨基酸),它们主要作为识别标签(“邮政编码”),因此将其命名为“信号肽”,这一结果一方面证实了假说的正确性,另一方面一定程度上进一步完善了该假说。

在随后近十年时间内,布洛贝尔实验室又先后鉴定出信号肽识别颗粒,信号肽识别颗粒受体、信号肽酶等成分,一举奠定信号肽假说的基础,并在新的层面对分泌蛋白识别过程有了更全面认识。

分泌蛋白的信使RNA首先与核糖体大小亚基结合后启动翻译过程,等信号肽首先合成后信号肽识别颗粒结合而暂停翻译,并与信号肽识别颗粒受体特异性结合而被带到内质网,信号肽被引入内质网腔后启动翻译,最终被信号肽酶将信号肽部分切除而产生成熟蛋白质。

上世纪80年代,布洛贝尔还将信号肽假说进行了拓展,认为不仅分泌蛋白存在信号肽,其他特定蛋白如膜蛋白、线粒体蛋白、线粒体蛋白等也存在信号肽,并且也采用相似机制进行蛋白质合成。

1999年,由于在“控制细胞内蛋白运输和定位的内部信号”的发现,布洛贝尔独享诺贝尔生理学或医学奖,他将所获得全部奖金应用于德累斯顿古迹的修复。布洛贝尔的发现不仅为分子细胞生物学的发展做出了奠基性贡献,而且也为许多疾病治疗提供了全新的策略。

遗憾的是在2018年,81岁的布洛贝尔因癌症在纽约曼哈顿一家医院去世。

洛克菲勒大学校长利夫顿(Richard  Lifton)对布洛贝尔的评价是:他是科学界一位非常伟大的人物,对我们这个星球上所有生命最基本过程的理解做出了奠基性贡献;他的工作彻底改观了细胞生物学,并证明表面上看起来许多难以理解的问题可在分子水平上得以详细理解。

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