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脑图谱,苏州造

撰文 | 邸利会(《知识分子》主笔)

责编 | 李晓明

在苏州,有一群科研人员正在绘制一张可能是世界上最复杂的“地图”——灵长类全脑的三维图谱,其中每根神经纤维,每一条血管都清晰可见。

他们是华中科技大学教授骆清铭领导的“全脑网络可视化”的研究团队。最近,他们从千里之外的武汉搬到苏州,成立了一个全新的机构:华中科技大学苏州脑空间信息研究院。

►位于苏州工业园的华中科技大学苏州脑空间信息研究院。摄影/邸利会

在驱车拜访骆的研究组之前,我做了一点功课,因此对于他们的雄心和所取得的成绩,内心里颇有几分敬畏。研究院位于苏州工业园的独墅湖畔,距离苏州站和上海虹桥国际机场不过1小时车程。

相信很多人和我一样,曾对大脑这个由厚厚的颅骨和头皮包裹的器官感到惊奇。我还记得,当第一次尝试理解“E=MC2” 的时候,我总忍不住去想,究竟是怎样的一颗大脑能洞见如此美妙的宇宙法则。当莫扎特的音乐穿过耳膜,沁入心田,我也常常感叹,天才究竟为何物?

理解天才的大脑固然重要,让罹患各种脑疾病的人恢复正常显得更为迫切。拳王阿里颤抖的双臂是因为得了帕金森综合征;还有阿尔兹海默症,据2015年的数据,全球患病人数已有2980万,影响6%的65岁以上的老年人;和脑有关的疾病还有一长串,如自闭症、癫痫症、精神分裂......

骆清铭相信,回答这些问题依赖于对大脑精细解剖结构的认识。

从二十年前回到华中科技大学,骆的团队在脑成像方面做了许多卓有成效的工作。如今,他把更多精力放在新成立的研究院上。2016年10月,研究院签约成立,由华中科技大学、苏州市政府、苏州工业园区、江苏省产业技术研究院四方共建。当时报道说,项目团队的下一个目标是,“测量绘制出世界上第一张单神经元分辨的人脑全三维结构图谱”。

“很多研究表明,特定的脑功能,如视觉、运动、甚至意识等,会对应各种特定的脑网络,就像地面上有很多的高速公路网、铁路网、电力网、光缆网,还有航道港口、4G基站组成的网络。这些网络之间,有些是关联的,如公路、铁路和港口之间常交汇,交换旅客或货物;有些网络看起来在物理位置上是独立的,如4G基站,但其能源供应又与电网联系。” 在最近的一次报告中,骆清铭教授这样描述他理解的脑。

在他看来,弄清楚这些基础网络设施,才能理解更高意义上的脑的活动。多年来,他领导的研究团队,一直在朝着这一目标努力。

(二)

可真要绘制一张这样的图谱,到底有多难?这次来到苏州,我想要一探究竟。

步入苏州研究院大厅,一幅巨大的液晶屏幕几乎占了整个一面墙,里面轮播着关于研究院的介绍,其中一幅是一张小鼠的全脑图谱,仔细看去,密密麻麻的神经纤维组成了一幅极其复杂的图画,多少有些令人震撼。

不过,仅仅是一张鼠脑图,就描绘了7000万个神经元和它们之间的连接。考虑到鼠脑只有指甲盖大小,不过是人脑的1/3000,如果有一天人脑的图谱得以解析,以相同的清晰度,也许需要3000面墙才能放得下。

人脑的重量也不过1.4kg,其中包含了860亿个神经元,1000多亿个胶质细胞,蜿蜒密布的血管穿插其中,组成一个庞大的网络。如果要看得清每一个神经突起,以平均15厘米的脑长度计算,绘制这样一张图,要跨越5个数量级。

如果把神经元想象成是一棵大树,这棵树将极其微小,其树干才20微米(1微米是千分之一毫米);树干上生发的无数枝条,不过1到2个微米;而绵延庞大的根系更小,只有0.2-1微米。860亿个神经元就像860亿棵树,枝叶相连,根系相交,组成庞大的森林,而骆研究组的目标是,既要看到整个的大森林,又要看得清每一条枝叶与细根。

李鹏程教授从实验室走出来,他也是“全脑网络可视化”的核心成员,他带我一起换上实验服,准备参观各种实验装置。首先看到的是光学成像平台实验室,一间不算太大的房间里,已经有35台冰箱大小的仪器在运行。“这里有两排机器,如果要看清单个神经元完整的、特别精细的形态就用这一排机器,成像的速度会慢一些,从样品制备到成像完成要一个星期多一点;另外这一排,分辨率要求低一些,成像速度快,基本上三天就可以了。”李鹏程边走边介绍说。

由于已经是商业化的产品,封装的很严密,从外观上很难看到这些成像设备究竟是如何工作的。实际上,这些设备背后依赖于称之为MOST的技术,具体来说,对脑成像包括了三大步骤,样品制备、切片成像和三维合成。

去年年底,当苏州研究院的建设还在进行时,研究团队的龚辉教授曾带领我参观在华中科大的实验室,当时我第一次看到制备完成的小鼠脑的样本。鼠脑用树脂包埋后形成了一个坚硬立方体,大概有拇指大小。不得不说,这简直是我见过的最美的琥珀!成像时,将样本固定,用世界上最坚硬的金刚石刀,从上至下,从左至右,将鼠脑标本顺次切成1微米厚度的薄片,边切边拍照,相片即时储存到计算机里。当成像完毕,再根据这些二维的照片,合成三维的脑图谱。

“这样一整套的实验技术,涉及到生物学,化学,光学,机械,电子,计算机等,都已经实现了标准化,流程化”,指着一台崭新的仪器,李鹏程介绍说。

而一个实验室要完整地掌握这个技术的全链条是很难的。MOST系统的研发经历了8到9年的时间,2010年骆的团队在《科学》杂志首次发表论文时,就获得分辨率为1微米的小鼠全脑连续三维结构图谱[1]。那时,他们将一只五周龄的雄性小鼠的脑取出后染色,包埋,之后将脑进行切片成像,获得的分辨率为0.3*0.3微米的图片达到了15380张,未压缩的数据量超过8220GB。

几年下来,他们一直在发展这项技术。2013年的fMOST系统,可对神经元进行各色的荧光标记,并在全脑范围实现了长距离轴突的不间断追踪,这也是人们第一次看到有的神经元居然可以如此庞大,跨越多个脑区[2];2016年,他们进一步在全脑神经元成像的同时对所有的细胞染色,获得了每个神经元的天然解剖坐标[3]。

不过,即使是今天,要完成人脑成像,其难度,绝不是多增加机器就能解决的。在离成像实验室不远的房间,我见到了一个小型的数据中心,用来存储成像后的图片数据。

透过门窗看过去,这和一般的机房似乎差别不大。“目前这里可以储存32PB的数据量。”李鹏程说。我脑中快速地计算,32PB究竟是多大的量,1PB等于100万GB,那就相当于3200万GB。在数据中心不远处,还搭建了一个小型供电站,房间里面堆满了一排排的电池,其目的是为了保证设备和数据中心的稳定运行,不会受到偶然的断电和电压波动影响。

参观完成后,在新装修完成的会议室里,我见到了骆清铭教授。他告诉我,目前来说,单纯的对人脑成像已经不是问题,但成像后巨大的数据量,给存储和分析都带来了极大的挑战。

“难度是指数级上升的”,骆清铭边说边打开了电脑,找到之前做报告的一张PPT,向我展示了究竟有多大的数据量:“估算下来,一个人脑的数据量约等于20万部4K的高清电影,一个小的数据中心才能容纳。如果把这些数据进行传输,即使使用万兆光纤,也需要100天以上。由此带来的成本也会很高,单以存储说,以十年计,不含基础建设和人员费,在线储存费用超过5000万人民币。”

“这是真的大数据!” 他说。

(三)

从几千年前古埃及人在脑颅上开个脑洞,到今天人们熟知的做CT、核磁共振,通过发明各种工具、技术,人们从各个维度来探索大脑的奥秘。但直到今天,对于大脑的认识,我们依然显得肤浅,比如对于一些基本结构的问题,人脑内究竟有多少种神经元,都还不清楚。

“虽然脑连接及脑活动在时间、空间上是不断演化的,能量和信息也是高度耦合的,给解析脑功能带来了极大的挑战,但我们还是有理由相信,脑功能与脑活动还是会依赖于其最基本的细胞单元,好比电路网络依赖于其最基本的单元——电子元器件。不同类型的神经元是解析脑功能的基础,更是脑疾病诊断与治疗的重要依据。”骆清铭解释说。

在最新的美国脑计划中,其中的一个重要方面就是了解神经元的类型。该计划负责咨询的专家认为,神经元间相互作用的脑回路的分析代表了一个认识上的欠缺,有大量的机会:“我们可以以非常高的精度,研究基因,分子,突触和神经元,也可以以较低的分辨率全脑成像研究大块的脑区,但中间地带,也就是成千上百万的神经元组成的有功能的脑回路,会是下一个挑战。” [4] 

并不令人意外,凭借着多年的技术积累,骆清铭研究组也被选中参与了美国脑计划这方面的项目。“美国脑计划里已经说到脑细胞形态普查包括三个方面,一是胞体分辨的,二是神经环路(需要成像能分辨树突、轴突),三是单个神经元的完整形态。fMOST是唯一可以同时获取这三大类信息的成像技术。” 龚辉告诉我。

幸运的是,他们已经获得了江苏省和苏州市的大力支持。地方政府在脑科学研究这一重大基础研究项目上表现出的远见和效率,让骆清铭赞叹。自签约以来,研究院的建设也展现了“中国速度”,投资2.5亿,6000平米的脑成像研究平台用了一年多的时间就已经建成。

我想,不用过多少年,应该就会看到第一张人类的全脑三维图谱,而这张图上将镌刻上一个中国的地名,苏州。

参考文献

1.Li, A., et al., Micro-optical sectioning tomography to obtain a high-resolution atlas of the mouse brain. Science 330, 1404-1408 (2010).

2.Gong, H. et al., Continuously tracing brain-wide long-distance axonal projections in mice at a one-micron voxel resolution. Neuroimage 74: 87-98 (2013).

3.Gong, H., et al., High-throughput dual-color precision imaging for brain-wide mapping of the connectome with cytoarchitectonic landmarks at the cellular level, Nature Communications 7, 12142 (2016).

4.Jorgenson, L., et al., The BRAIN Initiative: developing technology to catalyse neuroscience discovery. Philosophical transactions of the royal society B, (2015). 

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