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癌症治疗新发现:甘露糖可抑制肿瘤生长

撰文 | 计永胜
责编 | 陈晓雪
恶性肿瘤,即癌症,是人类健康的第二大杀手。据世界卫生组织(WHO)统计,2018年,全球约有960万人死于癌症,其中约70%的病例来自中低收入国家。
近年来,科学家尝试建立了基于阻断癌细胞营养代谢的癌症新疗法,例如浙江大学教授胡汛团队(Chao et al. 2016)利用靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术(TILA-TACE)向肿瘤局部注入碳酸氢钠(小苏打)可明显改善癌症治疗效果的报道曾引发关于“饿死癌细胞”的讨论。
 
对癌细胞“断水断粮”是一个抑制癌细胞的好办法,那在肿瘤生长环境中增加营养物质会怎样呢?
 
近日,英国癌症研究所Kevin M. Ryan团队报告称,一种叫做甘露糖(Mannose,与葡萄糖化学组分相同,结构不同)的物质,可以通过干扰细胞葡萄糖代谢而延缓肿瘤生长,并显著提升化疗药物的抗肿瘤效果。该研究工作于2018年11月22日在线发表于《自然》杂志。
 
 
“这只是初步的研究结果。但它为甘露糖未来作为化疗药物效力增强剂带来了希望。”在英国癌症研究所官网的报道中,文章通讯作者Kevin M. Ryan表示,“下一步,我们将深入研究不同肿瘤对甘露糖敏感性存在差异的原因,并希望尽快开展临床试验。”
 
与健康细胞相同,快速增殖的癌细胞以葡萄糖作为主要能量供给(Hanahan and Weinberg 2011)。设计出癌细胞葡萄糖转运蛋白(GLUT)特异性小分子阻断剂,以减少其摄入葡萄糖的量,是癌症研究的一个热点(Deng et al. 2014)。KevinM. Ryan团队则另辟蹊径地用高浓度的(25 mM)五种单糖(包括甘露糖与葡萄糖等)分别处理多种肿瘤细胞。结果显示,甘露糖显著抑制了肿瘤细胞生长(图1)。
 
虽说肿瘤细胞用同一种转运蛋白摄取葡萄糖和甘露糖,但有意思的是,甘露糖的加入并不影响细胞摄取葡萄糖,反而显著提高了肿瘤细胞中的葡萄糖水平。
 
肿瘤细胞的葡萄糖摄入量上升,生长却被延缓,而甘露糖代谢产物6-磷酸-甘露糖能抑制多种参与葡萄糖代谢的酶的活性。那么,甘露糖是不是破坏了肿瘤细胞的葡萄糖代谢?
 
随后,该团队分别用同位素标记的葡萄糖和甘露糖处理肿瘤细胞。结果显示,相比于葡萄糖,甘露糖能显著降低细胞内的乳酸水平,说明细胞代谢葡萄糖的能力严重降低。同时,甘露糖也影响了三羧酸循环、磷酸戊糖途径、多糖合成通路等葡萄糖代谢途径。
 
化疗是临床上常用的肿瘤治疗手段。该研究发现,甘露糖和顺铂或阿霉素联合使用所导致的细胞死亡数量是对照组的2-3倍。
 
 
该团队还通过动物实验验证了上述体外实验结果。小鼠移植瘤实验证实,饮水中加入甘露糖可使肿瘤细胞的增殖速度降低50%左右。由灌胃摄入甘露糖后,患癌小鼠肿瘤组织中的葡萄糖代谢水平降低约30%。小鼠经甘露糖和化疗药物联合治疗后,肿瘤体积减小约50%,存活时间大幅延长。
 
最后,该团队发现不同肿瘤细胞对甘露糖的敏感性与细胞中磷酸甘露糖异构酶(PMI)的水平成反比。例如在PMI表达量很低的结直肠癌模型中,饮水摄入甘露糖可将小鼠肠道肿瘤的数量降低30-50%。
 
 
 “甘露糖的添加能延缓肿瘤细胞生长,并显著增强了化疗药物的疗效是本文的最大亮点,很新颖,为抗癌疗法设计提供了新思路。”在俄克拉荷马大学癌症研究中心合作访问的河北中医学院教授李云峰评论说,“但该研究中所用的甘露糖剂量很大,虽然论文显示如此高的剂量对小鼠健康无影响,但其可能会对人体脏器功能造成损伤,因此,甘露糖在人体是否具有抗癌作用仍需进一步确定。”
 
安徽医科大学第一附属院肝胆外科沈杭医生也表示:“研究结果振奋人心,但确定甘露糖在人体的有效剂量及其安全性,需要大量临床数据进行验证,应该说还有很长的路要走。” 
 
作者简介:
计永胜为《知识分子》特约撰稿人,威斯康星医学院癌症中心博士后,安徽医科大学副教授,未参与本文介绍的研究。
 
 主要参考文献:
Chao, M., H. Wu, K. Jin, B. Li, J. Wu, G. Zhang, G. Yang, and X. Hu. 2016."A nonrandomized cohort and a randomized study of local control of large hepatocarcinoma by targeting intratumoral lactic acidosis."  Elife5. doi: 10.7554/eLife.15691.
Deng, D., C. Xu, P. Sun, J. Wu, C. Yan, M. Hu, and N.Yan. 2014. "Crystal structure of the human glucose transporterGLUT1."  Nature 510 (7503):121-5. doi: 10.1038/nature13306.
Gonzalez, P. S., J. O'Prey, S. Cardaci, V. J. A.Barthet, J. I. Sakamaki, F. Beaumatin, A. Roseweir, D. M. Gay, G. Mackay, G.Malviya, E. Kania, S. Ritchie, A. D. Baudot, B. Zunino, A. Mrowinska, C. Nixon,D. Ennis, A. Hoyle, D. Millan, I. A. McNeish, O. J. Sansom, J. Edwards, and K.M. Ryan. 2018. "Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy."  Nature. doi: 10.1038/s41586-018-0729-3.
Hanahan, D., and R. A. Weinberg. 2011. "Hallmarks of cancer: the next generation."  Cell 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
 
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