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达尔文“晚年错误”的遗传学理论有可能复活吗?

撰文 | 刘用生
责编 | 程    莉
达尔文一生创立的重大理论主要有两个:一是他的进化论,也就是自然选择理论;另一个是他的遗传理论,叫做泛生论(Pangenesis)。达尔文的进化论是众所周知的。但他创立的泛生论,虽然试图从分子的角度解释很多遗传现象,但由于其支持拉马克的 “获得性遗传”理论,以及当时实验证据的缺乏,该理论发表后遭到了科学界的一致反对,最终被魏斯曼的种质学说(Germ-Plasm theory,又称 “魏斯曼屏障”)打败。长期以来泛生论被认为是达尔文的晚年错误而遭到否认。
 
2018年是达尔文泛生论诞辰150周年。在今年最后一期的 Nature Reviews Molecular Cell Biology上,发表了我和美国内华达大学的陈琦老师合写的题目为“150 years of Darwin’s theory of intercellular flow of hereditary information(达尔文泛生论150周年)”的评论文章 [1]。我们在文中讨论了达尔文泛生论的提出、沉沦、复活、现存的问题和今后的研究方向,以此纪念这位伟大的生物学家在150年前远见卓识的推论。
 
在这篇文章发表之前,陈琦老师已经在获得性遗传研究领域发表过多篇重要文章 [2,3,4],而我是第一次在Nature子刊上发文章。作为一名普通高校的科技工作者,能够在高影响因子刊物上发文章,确实不是一件容易的事情。此时此刻,不由得想起许多往事——在二十多年的艰难探索过程中所经历的风风雨雨和酸甜苦辣,真是别有一番滋味在心头。
 
 
在做“科研乞丐”的日子里
 
1989年从西北农业大学(现在更名为西北农林科技大学)硕士研究生毕业后,我被分配到一个离县城不远的刚由专科升为本科的河南职业技术师范学院(现在更名为河南科技学院)任教。刚参加工作,没有科研项目和经费,而且家在太行山区农村的父母都患了癌症,对于我这个月工资仅121元的新教师来说,是真够受的。就算经济困难,我对待工作还是很认真。那时教学任务不重,就想搞点科研,我便利用一些教学设备(比如一台破旧的超净工作台和一间简陋的培养室)做一些试验,药品不全就去别的实验室讨一些,有时不得不从自己的工资里拿出点钱去买些试验材料,甚至不顾脸面地到街上卖水果的摊位周围去捡试验用的桃和杏核。在那段艰苦的岁月里和简陋的条件下,我还是做了不少的试验,发表了十几篇的文章。其中在1994年的《植物生理学通讯》上发表的关于“植物组织培养中活性炭的使用”一文,还被引用了四百多次呢。
 
钱学森先生倡导的“植物嫁接改造学”对我的启发
 
由于在《植物生理学通讯》上发表了好几篇文章,所以后来我也就成了这个刊物的热心读者和作者。有一天,我在翻阅《植物生理学通讯》时,偶然读到钱学森先生谈农业与植物生理学的一封信。钱老是在读了华南农业大学周肇基先生关于嫁接起源的论文和另外几篇有关嫁接的文章后写这封信的。他说:“嫁接技术在农业、林业中是大有前途的,但似尚缺少植物生理学的理论指导。那么我们为什么不去开发一门技术性科学---植物嫁接改造学,它的作用决不亚于基因工程学。”这封信对我有很大的启发:搞基因工程是很花钱的,而搞嫁接基本上不怎么花钱。既然植物嫁接改造学的作用不亚于基因工程学,对于我这个没有科研项目和经费的“青椒”来说,为什么不去搞嫁接研究呢?
 
从那以后,我对植物嫁接,尤其对嫁接杂交产生了浓厚的兴趣。嫁接杂交是通过嫁接技术来诱发幼龄植物产生遗传性变异,进而培育新品种的一种方法。1868年,达尔文首次提出嫁接杂交的概念。在20世纪30-60年代,嫁接杂交曾是遗传学中孟德尔摩尔根学派和米丘林李森科学派争论的焦点。通过查阅文献资料,结合自己的亲自试验,我确证嫁接杂交的事实是存在的,问题的关键是如何解释嫁接杂交的机理。
 
达尔文的遗传理论:相约1998
 
在探讨嫁接杂交机理的过程中,我进行了广泛的阅读。当我从武汉大学汪向明先生所著的《广义遗传学的探索》中知道达尔文有个可以解释嫁接杂交的遗传理论时,感到很惊讶。因为我在上大学的时候学过两门遗传学:孟德尔遗传学和米丘林遗传学,我知道孟德尔遗传规律和摩尔根的基因论,也知道达尔文有个自然选择的进化论,却从来没有听说过达尔文还有个叫做泛生论的遗传理论!1998年12月,我利用去北京出差的机会,到海淀图书城购买了一套达尔文的《动物和植物在家养下的变异》中译本(科学出版社,1996)。 
 
《动物和植物在家养下的变异》(第一版)是达尔文在1868年出版的 [5],与《物种起源》互为姐妹篇。《物种起源》一书众所周知,但它是以摘要形式发表的,达尔文在书中并没有多谈遗传和变异的原理。在《动物和植物在家养下的变异》两卷巨著中,达尔文明确指出遗传与变异规律的研究是生物进化论的基础。他调查整理了动植物遗传育种的大量资料,把人工选择和自然选择对比起来研究,并把遗传、变异和发育密切联系起来,提出了第一个全面的遗传理论,试图对所有的遗传变异现象做出统一的解释。他的泛生论实际上是对当时的细胞理论的修改和补充。他认为细胞除了拥有自我分裂的生长力以外,还能够释放出很多微小的、可自我复制的、可在细胞之间移动的、可整合进入其它细胞(包括生殖细胞)的、可被环境的变化所修饰的遗传颗粒或者分子——微芽(gemmule)。根据这个理论,达尔文不仅解释了性状的优势遗传现象(后来被称为显性遗传或孟德尔式遗传),还解释了获得性遗传(拉马克式遗传)、嫁接杂交(即后来米丘林所谓的无性杂交)、返祖遗传、先父遗传、花粉直感、器官转位、再生、发育和遗传病等。
 
达尔文的遗传理论为什么被认为是错误的?
 
达尔文的遗传理论发表以后,受到了许多学者的严厉批评,有些人非常刻薄地讥笑它。究其原因,一是高尔顿的验证试验获得了负面的试验结果;二是泛生论所解释的众多现象中的一些现象(诸如嫁接杂交,获得性遗传和先父遗传等)的真实性一直被怀疑;三是没有办法证明达尔文所假定的“微芽”真实存在。
 
当时高尔顿意识到,既然达尔文说微芽可以散布于整个系统,可以在生物体内循环,他就联想到血液里可能含有微芽。他设想通过输血的方法把具有不同性状的两个动物的血液混合,如果血液里的微芽真的和遗传有关,那么接受输血的个体的后代就应该表现出血液供体动物的性状。他把白兔的血液注入灰兔体内,期望来自白兔血液里的微芽可以输送并聚集到灰兔的生殖细胞内,使灰兔的后代表现出白兔的性状。令人失望的是,在灰兔后代中没有表现出任何杂种性状。高尔顿认为他得到的结果毫无疑问地同达尔文的泛生论相反,预先没有征求达尔文的意见,就把这个负面的试验结果发表在《皇家学会会报》上。达尔文在得知高尔顿的负面试验结果发表后很生气,随即在Nature上发表了一个短篇通讯,来为他的遗传理论辩护。
 
达尔文的遗传理论所解释的许多遗传现象一直是争论非常激烈的生物学问题。比如,许多人认为获得性遗传学说是错误的,正如著名遗传学家摩尔根所说:“泛生论主要是说明获得性如何传递。亲本上的特种变化如果传递到后代,就会需要这一类理论;身体上的变化如果不传递,也就用不着这类理论了。”此外,嫁接杂交和先父遗传更是倍受质疑。这样,能够解释这些现象的泛生论自然也就被摒弃了。另外,达尔文假设的遗传分子微芽,谁也看不见摸不着,自然无法使人们相信。
 
为达尔文的遗传理论寻求证据
 
通过广泛阅读,我注意到在科学文献中有大量的关于输血引起动物遗传变异的可靠证据。高尔顿可能没有料到,在他输血试验失败80多年以后,前苏联的索皮柯夫却通过输血的方法成功地使家禽动物的后代产生了可遗传的变异,并且培养出了新品种的鸡(称为动物无性杂交)。索皮柯夫的试验结果不仅被许多前苏联的动物遗传育种工作者所证实,而且被瑞士和法国的研究者所证实。在50篇的输血研究报告中,有45篇报道通过输血确实能诱发可遗传的变异,只有5篇报道了负面的试验结果。说明高尔顿否定达尔文遗传理论的试验是有局限性的,因为动物种类、输血方法和输血量等因素都会影响试验的结果。
 
我还发现在科学文献中有大量关于嫁接杂交的可靠证据(我们研究组也用试验证明了嫁接杂种的存在)。关于获得性遗传的证据,可参阅陈琦、闫威和段恩奎老师2016年在Nature Reviews Genetics上发表的综述“Epigenetic inheritance of acquired traits through sperm RNAs and sperm RNA modifications(精子RNA及其RNA修饰介导的获得性表观遗传)” [3]。这篇文章对RNA介导的获得性性状的跨代遗传现象进行了系统的总结。他们列举了大量新的和非常有趣的研究结果,并对未来尚需解决的关键科学和技术问题进行了展望。此外,文章还讨论了拉马克的进化观点和达尔文的遗传理论等。我以前也写过相关的文章,但由于我的知识积累和水平有限,写得比较粗浅,不如这篇写得深刻全面。我觉得他们的这篇文章是我读过的关于获得性遗传研究的最好的文章之一,特推荐给大家阅读。
 
另外,今年第12期的Nature Reviews Molecular Cell Biology上也刊登了一篇最新的关于获得性遗传的综述,建议感兴趣的读者阅读 [6]。
 
2000年,我给《遗传》杂志写了篇稿子,试图用现代生物学知识去解释范盛尧先生通过多年试验所获得的杏-郁李嫁接杂种。在稿子退修时,《遗传》杂志当时的主编朱立煌先生寄给了我一篇1999年发表在Science杂志上的论文复印件,那篇论文通过黄瓜和西葫芦嫁接试验,证明特定的mRNA分子可以通过韧皮部在植物体内长距离运输 [7]。读了这篇文章后,我突然把mRNA和达尔文在他的遗传理论中所假定的遗传分子联系了起来。后来从科学文献中得知,早在1948年,也就是达尔文遗传理论发表八十年后,法国学者Mandel和Metais首次在血液中检测到循环核酸(circulating nucleic acids),一种存在于动植物和人体中的细胞外游离状态的核酸。但这一重要发现当时不仅没有引起人们的重视,反而被怀疑为由污染造成的赝象,直到20世纪60年代才逐渐引起一些学者的关注。
 
通过分析比较,我注意到达尔文的微芽与循环核酸(也包括small RNAs)、朊病毒(朊蛋白,Prion)和胞外囊泡 (extracellular vesicles ) 有着惊人的相似之处。 
 
达尔文的遗传理论在沉寂了一个半世纪之后,也许可以用现代的遗传学知识去重新审视它。
 
不断纠正人们对达尔文遗传理论的忽视和误解
 
2005年,Nature上发表了一篇与返祖遗传有关的文章,被作为新发现的遗传现象来报道。随后我在Trends in Plant Science上发表了一个题目是“Reversion: going back to Darwin’s works”(返祖遗传:重温达尔文的著作)的短篇通讯,指出这个现象达尔文早已经描述过。
 
同样,在2009年,一篇发表在Science上的与嫁接杂交有关的文章,也忽视了达尔文的开创性工作,我们就在英国的Heredity上发表了一篇题目是“New insights into plant graft hybridization”(植物嫁接杂交的新见解)的文章予以补充和纠正。
 
另外,许多人片面地认为达尔文的进化理论就是自然选择,拉马克的进化理论就是获得性遗传,给人的感觉是达尔文的进化理论与拉马克的进化理论是水火不相容的。其实不然,达尔文也是主张获得性遗传的。为了纠正这个片面的认识,我在International Journal of Epidemiology(国际流行病学杂志)上发表了一篇题目是“Darwinian evolution includes Lamarckian inheritance of acquired characters”(达尔文的进化包括拉马克的获得性遗传)的短篇文章予以澄清。
 
许多人认为孟德尔是遗传学的创始人,而忽视了达尔文对遗传学的重大贡献。实际上,在1859年出版的《物种起源》里面,达尔文已经描述了优势遗传现象(类似于后来孟德尔所谓的显性遗传),他经常使用的element一词也被孟德尔采用(在2016年的Genetics上,发表了一篇关于达尔文对孟德尔的影响的文章)。更为重要的是,达尔文描述了许多重要的遗传变异现象,并创立了第一个全面的遗传理论进行解释。就连遗传学中最常用的“基因”一词也来自于达尔文的遗传理论。许多人以为基因这个词最初来源于孟德尔,其实不然。Johannsen创造的“基因(gene)”一词来源于de Vries的“泛生子(pangen或者 pangene)”,而“泛生子”一词又取自于达尔文的“泛生论(Pangenesis)”。
 
发表“先父遗传”的文章后受到嘲笑和谩骂
 
在生物学史上有许多争论性很大的问题。有些问题(比如获得性遗传和嫁接杂交)的争论主要限于学术界,在民间无大的反响。但也有一些问题(比如先父遗传)不仅在学术界争论很大(比如达尔文与摩尔根的见解完全不同),在民间也争吵得沸沸扬扬。
 
我知道先父遗传是达尔文遗传理论的重要依据之一,但一直没敢写这方面的文章。一是觉得自己是搞植物遗传育种的,先父遗传属于动物遗传育种工作者的事,隔行如隔山;二是这方面争议太大。但在2009年,为了纪念达尔文诞辰200周年,我和几位同事在波兰的一个应用遗传学杂志上发表了一篇关于达尔文对遗传学的贡献的文章。为了全面介绍达尔文的工作,文章也提到了先父遗传。让我吃惊的是,我们重点讨论的部分(达尔文在遗传学许多方面的重要贡献以及他创立的遗传理论)没有怎么引起人们的注意,倒是仅用了三分之一页篇幅(约200多字)简单介绍先父遗传的那一段被人们在网上疯传。
 
为了全面探讨达尔文的遗传理论,我写了一篇专门讨论先父遗传的稿件,在经历了许多次退稿后,终于在一个动物学刊物上发表了。然而,文章发表后却招来了许多嘲笑和漫骂。让我感到欣慰的是,2014年,澳大利亚学者为先父遗传现象提供了新的证据 [8],今年又有一篇相关文章发表 [9]。
 
艰难的投稿
 
由于我探讨的与达尔文遗传理论相关的几个学术问题都争议很大,所以投稿异常艰难。比如,关于先父遗传那篇稿件,先后投了21个刊物,最后才被接受发表。施普林格∙自然集团有很完善的投稿记录,从2003年到2018年的15年间,我共投稿119篇,其中116篇被拒稿,只有3篇被接受。这使我想起了在我屡遭拒稿后写的一首诗,不妨重新回味一下:
 
 投稿有感(七律新韵)
学海茫茫业未成,只知静夜笔勤耕。
文章查阅三千卷,退稿堆积两百封。
但愿旧题终有解,不愁新作悄无声。
常思古代愚公事,莫畏艰难探险峰。
 
有感于Anne McLaren,饶毅和陈琦老师等人的热情鼓励和帮助
 
在周肇基先生的鼓励和指导下,从1998到2001年, 我们研究组进行了紫叶李和普通李的嫁接杂交试验,并获得了嫁接杂种。随后把试验结果整理成一篇研究简报,从2002到2003年,投稿了很多次,都没有被接受。在投稿无门的情况下,我冒昧地给原英国皇家学会副会长、剑桥大学著名的遗传学家和胚胎生物学家Anne McLaren写了一封电子邮件。让我高兴的是,很快就收到了她的回复。她在邮件中肯定了嫁接杂交研究的意义,并建议我写一篇综述文章。在写作过程中,她给了我许多的指导和帮助。每次修改后,都用传真给我发回去。这篇文章最终得以在美国的Advances in Genetics上发表。此外,她还帮我把几篇俄文资料翻译成英文。这些资料后来都作为我2008年在Biological Reviews发表的关于达尔文的泛生论那篇文章 [10]的重要参考资料。遗憾的是,由于车祸,她不幸在2007年去世。她帮助我修改稿件的故事,请参见我的博客文章“薄薄廿页纸,厚厚一份情”(http://blog.sciencenet.cn/blog-537167-454333.html)。
 
2010年12月的一天,我在科学网上读到饶毅老师写的一篇博客文章“伟大科学家的重要错误:达尔文的遗传学”。虽然饶老师是研究神经科学的,但他对遗传学史也很熟悉。我感觉饶老师写得客观公正,文笔流畅,通俗易懂,我很爱读!就冒昧地给他写了一封邮件,请他有空浏览一下我在2008年发表的一篇关于讨论达尔文的遗传理论的文章。
 
说实在的,当时发邮件我只是抱着试试看的想法,觉得他是个大忙人,不一定有时间看,就是看了也不一定回信。出乎我意料的是,我很快就收到了他的回信。他还在2010年12月29日专门写了篇短文来介绍这篇文章(http://blog.sciencenet.cn/blog-2237-398723.html)。这篇短文反映了饶老师博大的胸怀和重视小人物的新观点等可贵的品格(另请参考“一个草根学者眼里的饶毅:http://blog.sciencenet.cn/blog-537167-480649.html)。
 
我和陈琦老师是通过文献和电子邮件认识的。他在2016年把我介绍给他在中科院的导师段恩奎研究员,并在中科院动物所做了一个“重新发现达尔文的遗传理论”的学术报告。之后我和陈琦老师在一次会议上见面,一起聊共同感兴趣的学术问题,非常开心。2016圣诞节前他赠送了我一本de Vries 在1889年出版的Intracellular Pangenesis的重印本,这启发我去写一本关于Pangenesis专著的想法。现在,Darwin’s Pangenesis and Its Rediscovery  (达尔文的泛生论及其重新发现)分A和B两卷分别作为Advances in Genetics的第101和102卷发表 [11,12]。这次我和陈琦老师发表在Nature Reviews Molecular Cell Biology上的那篇文章 [1],包含了我们真挚的友谊和一起倾注的大量心血,以及熬的不少夜。欢迎有兴趣的读者阅读全文。
 
感谢河南科技学院的领导和同事们,他们给我提供了进行自由探索的宽松环境,允许我“离经叛道”地去探讨争议很大的学术问题,关心和支持我的研究工作。也感谢我爱人李秀菊,多年来她与我在工作和生活上密切配合,互相帮助,我的研究工作中也有她付出的辛勤汗水和心血。
 
结束语
 
请允许我解读俄国作家克雷洛夫的一段话作为结束语:
 
有科研项目和经费的人是有福的,他们可以毫无后顾之忧地去做他们喜欢的研究,从头到尾干得挺有劲儿。然而,这样的人也不能被鄙视:他默默无闻地躲在暗地里,在漫长的日子里和艰苦的条件下,坚持去探讨一些他感兴趣的和科学上尚未解决的问题。或许由于研究的问题不是热门或者有争议的,他往往得不到资助,甚至会受到嘲笑。只有一种思想鼓舞着他的勤劳,那就是他的工作对科学的发展是有益的。
 
 参考文献
1.  Liu,Y-S.,Chen, Q. 150 years of Darwin’s theory of intercellularflow of hereditary information. NatRev Mol Cell Biol 19, 749–750 (2018)
2. Chen, Q. et al.  Sperm tsRNAs contribute tointergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science 351, 397-400 (2016).
3.  Chen, Q., Yan, W. & Duan, E. Epigenetic inheritance ofacquired traits
through sperm RNAs and sperm RNA modifications. Nat. Rev.Genet. 17, 733–743 (2016).
4.  Zhang, Y. et al. Dnmt2mediates intergenerational transmission of
paternally acquired metabolic disorders through sperm small non-codingRNAs. Nat. Cell Biol. 20, 535–540 (2018).
5.  Darwin, C. TheVariation of Animals and Plants under Domestication. John
Murray (1868).
6.  Skvortsova, K., Iovino, N. & Bogdanovic, O. Functions and mechanismsof
epigenetic inheritance in animals. Nat. Rev. Mol.Cell. Biol. 19,774-790 (2018).
7.  Xoconostle-Cazarers, B.et al. Plant paralog to viral movementprotein that potentiates transport of mRNA into the phloem. Science 283, 94-98 (1999).
8. Crean, A.J.,Kopps,A. M.& Bonduriansky, R. Revisiting telegony: Offspring inherit an acquiredcharacteristics of their mother’s previous mate. Ecology Letter 17, 1545-1552 (2014)
9. Pascoal,S., Jarrett,B.J.M., Evans, E. & Kilner, R.M. Superior stimulation of female fecundityby subordinate males provides a mechanism for telegony. Evolution Letter 2, 114-125 (2018)
10.Liu, Y.-S. A new perspective on Darwin’s Pangenesis. Biological Reviews of the CambridgePhilosophical Society 83, 141-149 (2008).
11.Liu, Y-S. Darwin’s Pangenesis and Its Rediscovery Part A. Advances inGenetics, 101,1-144 (2018)
12.Liu, Y-S. Darwin’s Pangenesis and Its Rediscovery Part B. Advances inGenetics, 102,1-142 (2018)
 
 
 
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