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一次性治疗超1460万元:天价药的逻辑与挑战

撰文 | 王承志 责编 | 陈晓雪
2019年5月24日,诺华公司用于治疗Ⅰ型脊髓性肌萎缩(SMA1)的基因药物 Zolgensma获得了美国FDA 的上市批准,其一次性治疗超过200万美元的售价使其成为史上最贵的药物。
 
一方面,作为孤儿药,Zolgensma的定价有其合理性,另外一方面,高昂的价格也让患者家庭望而却步。为何Zolgensma 能将价格定到如此天价,以后是否还会出现这样的天价药?本文将给出解答。
 
01 什么是SMA
 
脊髓性肌萎缩(SMA)是一种严重的儿童单基因遗传病,主要由SMN1基因突变导致。根据2016年《中国SMA患者分析报告》,脊髓性肌萎缩症是2岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。
 
SMN1基因突变导致婴儿运动神经元退变和缺失,早期极端表现即为重度虚弱无力,无法独立坐起。患儿的呼吸和吞咽功能在出生后急剧减退,最终需要机械性呼吸和营养支持。大部分患儿都因为呼吸衰竭而无法活到成年。
 
据统计,全球每1万名新生儿中就会产生1例SMA患者。人群中每40到50人中就有一个是脊髓性肌萎缩症致病基因的携带者。若夫妻同为SMA基因携带者,其子女有二分之一的机会为基因携带者,四分之一的机会为SMA患者。若夫妇只有一方是SMA携带者,他们的子女有二分之一的机会因遗传而成为SMA基因携带者。
 
02 世界第一款SMA基因治疗药物
 
长期以来,SMA一直处于无药可医的状态,患儿家人只能眼睁睁看着孩子痛苦地离开。
 
直到2016年12月,出现了第一款可以治疗SMA的药物。Ionis制药公司的 Nusinersen(商品名Spinraza)获得 FDA 优先审查的上市许可。2015年,Ionis将Nusinersen出售给Biogen公司。
 
Nusinersen是一种反义寡核苷酸,通过与未剪接的SMN2 mRNA 结合,从而保护其不被截断,以此来增加中枢神经系统中正常的SMN蛋白(运动神经元生存蛋白)的量。SMN功能不正常是导致SMA的主要原因。
 
这一药物,需要在患儿出生后2个月内使用,在4剂起始剂量之后,每年还要反复通过鞘内注射给药,患者需要终生持续用药。因为鞘内注射需要进行腰椎穿刺,操作繁琐,也会给患者带来很大的痛苦。
 
由于SMA是单基因遗传病,从原理上非常适合基因治疗。创新医药公司AveXis(2018年被诺华收购)开发了一种疗法,以scAAV9(自身互补型腺相关病毒血清型9)病毒为载体,将正确的SMN1基因带入体内,在运动神经元内和外周组织中诱导SMN蛋白表达。这种载体具有自身互补的特性,使SMN基因能够迅速和持续地表达。在小鼠SMA模型上,没有接受治疗的小鼠生存期只有15天,而使用该基因疗法后,小鼠生存期可延长到250天以上。
 
在动物模型上获得成功后,诺华公司进行了临床试验。试验一共在15名受试者中进行,他们的年龄范围为0.9~7.9月龄。其中3例接受了小剂量病毒输入,12例接受了大剂量输入。所有受试者20月龄时均正常存活,而历史数据表明,该病患者在20月龄时存活率仅为8%。
 
更为可喜的是,接受大剂量治疗的12例患者中,有11例可以独立坐起,9例能翻身,11例可以经口喂养并能说话,2例可独立行走。
 
显然,这次临床试验的结果好于之前所有的研究,包括已上市的Nusinersen。特别让人振奋的是,在试验结束后两年的随访期里,接受治疗的患儿均正常存活,而且没有发现运动功能疗效减退的情况。这意味着,这种疗法可以在一次治疗后持续有效,相比Nusinersen需要定期鞘内注射无疑是一个巨大的进步。
 
基于优秀的临床试验结果,FDA 通过优先审查为Zolgensma发放了上市许可。这成为SMA第一个基因治疗药物。
 
美国FDA局长Ned Sharpless在其公告中表示:“该批准标志着治疗多种疾病的基因和细胞疗法转化的另一个里程碑”。
 
03 “天价药”是如何定价的
 
这款能为数万家庭带来希望的药物目前官方定价为212.5万美元,折合人民币1466万元。如此昂贵的定价远超普通家庭的经济承受能力,对于医疗保险或政府机构也带来巨大压力,并引来多方质疑。
 
实际上,这并非首个震惊市场的 “天价药”。Nusinersen上市时定价也可谓天价:每次注射为12.5万美元,根据其疗程第一年花费约75万美元,其后每年花费约为37.5万美元。该定价一直遭到多方的批评和抵制。
 
2017年10月,丹麦药品委员会于决定拒绝将Nusinersen列为 SMA 的常规疗法,挪威政府以 “不道德的定价” 为由拒绝给付Nusinersen。英国国家健康和护理卓越研究所(NICE)发表的报告称不能推荐Nusinersen作为一种经济有效的治疗方法。
 
 
不过,作为当时SMA患者家庭唯一的选择,这些批评和抵制并未取得任何实质性的效果。
 
诺华在其官网解释了Zolgensma的定价策略:约为SMA标准治疗十年总花费450万美元的50%。
 
此前,诺华曾公开表示该药物价格可能达到500万美元。AveXis已公开发表其药物经济学模型(参考文献2)。通过马可夫模型,药物经济学家计算了花费效应比(cost-effectiveness ratio),该指标由生存质量调整的存活期与总花费的比值定义。计算结果显示,Zolgensma的定价在500万美元以内,都会比竞争对手Nusinersen更经济。
 
“对于患者和整个医疗系统而言,诺华公司选择当前定价与这些儿童及其家庭的利益更加一致,这是一个积极的结果”,位于美国波士顿的临床与经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review,ICER)主席Steven Pearson在一份声明中表示。
 
 
04 为何孤儿药的定价普遍昂贵
 
Nusinersen和Zolgensma都被称为 “孤儿药”。
 
“孤儿药” 又称为罕见药,用于预防、治疗和诊断罕见病。
 
孤儿药的市场很小,药企一般不愿投入资源进行研发,也使得罕见病的治疗举步维艰。
 
1983年,美国国会通过了《孤儿药法案》(Orphan Drug Act),该法案给与研发孤儿药的药企众多优惠政策,其中包括自由定价权。
 
该法案极大地促进了孤儿药的研发,但也使孤儿药的定价达到了前所未有的程度。目前美国药物的花费中有10%用于孤儿药,而孤儿药仅占所有处方的0.5%。根据平等机会研究基金会(Foundation for Research on Equal Opportunity)预计,到2020年,含有至少一种孤儿药适应症的药物将占到全美药物预算的三分之一。
 
在最近的新闻中(参考文献5),销售Nusinersen的公司Biogen的CEO表示,虽然Zolgensma已经获得上市批准,Nusinersen依然是SMA的标准治疗。此前已经有超过7000名患者使用了Nusinersen。此外,Nusinersen被批准用于所有类型的SMA,而Zolgensma目前仅被批准用于2岁以下的儿童。
 
由于该领域还没有其它药物可以替代,Zolgensma的价格短期内预计也不会有显著降低。
 
多数药物在专利过期以后会迎来大量仿制,从而使药物价格急剧降低。而孤儿药的使用人群过于狭窄,因此即使过了专利期,仿制的厂商一般也不会多,有时甚至没有厂商愿意仿制。这也使得孤儿药的价格长期居高不下。
 
如果FDA继续当前的政策,在可预见的将来,孤儿药的价格不太可能降低。
 
05 平衡药物研发和市场需求,一个巨大的挑战
 
诺华表示,他们会使用新的付款策略来保证Zolgensma的可支付性。简单来说,诺华在这款药上采取分期付款策略,用户可以分5年付清药费。另外,付费基于治疗结果,如没有效果可减免费用。
 
尽管如此,天价孤儿药仍旧令人担忧。
 
美国罕见病组织(NORD)副主席Rachel Sher在给SMA专业媒体SMA News Today的评论中写道:我们非常担心这个药的售价,不只是从病人的角度,而是从整个医疗保障体系的角度。
 
SMA论坛中一位名为Lupa P的用户评论说:这个价格非常荒谬,但保险公司还是会付钱,否则就会被指控对婴儿的死亡袖手旁观。这就像给绑匪交赎金一样,除此之外别无选择。
 
彭博专栏作家Max Nisen发表评论认为,目前Zolgensma的定价对医疗保障系统是巨大的威胁。基因治疗正处于爆发前夜,将要上市的数十种基因治疗很可能将Zolgensma 作为参考来制定价格。目前正在研发的基因治疗有很多针对罕见病,上市时也将以孤儿药的身份定价,这将对各国早已捉襟见肘的医疗和保险系统提出了新的挑战。
 
如何平衡药物研发和市场需求,有效地利用社会资源,将是摆在各国面前的新难题。 
 
 参考文献:
1. Mendell J R, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(18): 1713-1722.
2. Malone D C, Dean R, Arjunji R,et al. Cost-effectiveness analysis of using onasemnogene abeparvocec (AVXS-101)in spinal muscular atrophy type 1 patients[J]. Journal of market access &health policy, 2019, 7(1): 1601484.
3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease
4. https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-announces-innovative-zolgensma-gene-therapy-access-programs-us-payers-and-families
5. https://www.reuters.com/article/us-biogen-britain-spinraza/biogens-pricey-muscle-drug-spinraza-too-costly-for-britain
6. https://smanewstoday.com/2019/05/29/zolgensma-approval-shifts-debate-pricing-availability-worlds-costliest-drug/
7. https://www.washingtonpost.com/business/a-21-million-drug-price-record-is-made-to-be-broken/



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