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自来水管道感染致病菌 美国医院是如何发现的?

2019年7月15日前后,多家媒体先后报道了北京朝阳区部分小区居民感染诺如病毒的新闻。
诺如病毒(norovirus)是流行性胃肠炎的最常见病毒性病因。据美国疾控中心估计,至少50%的食源性胃肠炎暴发可以归咎于诺如病毒,5岁以下儿童是最易感人群,其感染的常见表现为腹泻、呕吐等胃肠炎暴发的症状,也就是俗称的胃肠流感 [1](详见《冬季假期的梦魇》)。
 
据复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授介绍,这类感染一般不需要住院,多数患者可以自愈,但要注意防止脱水和及时纠正电解质失衡。
 
然而,几十位居民同时突发的情况不容忽视。调查人员以及这些居民不约而同地将怀疑的目光抛向受感染地区的居民用水。诺如病毒的检测一般采用实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),这也是公共卫生实验室配备的常规手段。
 
不过,截至本文发稿时,有关方面还未公布此次胃肠炎暴发的感染源。
 
其实,细菌、病毒等病原体无孔不入,别说是相对来说较为暴露的居民用水,即使是防御森严的医院也常常无法避免院内耐药菌的反复感染。
 
院内感染一直是很令医生头疼的问题,尤其是对于很多危重患者来说,简直是压死骆驼的最后一根稻草。因为院内感染的致病菌通常是多重耐药菌,患者自身的免疫功能又比较差,即便是抗生素专家,也需要小心翼翼的对付。
 
医生的白衣都经过了严格的消毒盥洗,手术、换药等操作用到的器具也从反复消毒发展为一次性无菌耗材,医生们都经过了许多年无菌操作的严格训练,甚至在一些条件更好的医院,每个病区都是相互隔离的。这些耐药菌,究竟是如何从一位患者传给下一位患者的呢?
 
做科学凡事要求讲证据,2018年12月27日,发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的一篇研究就利用先进的技术手段,还原了院内耐药菌的“旅途”[2]。
 
主角:鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas koreensis,以下简称“S.K”,一种革兰阴性菌)。
 
这篇文章表明,S.K 作为一种既往常被忽视的机会性致病菌,存在于美国国立卫生研究院(NIH)临床中心的自来水管道中,并且感染了多名住院患者。
 
自来水管道成为致病菌的“根据地”,这听起来好像是常识,但这的确是近期才被发现和证实的一个结论。说到这项发现,灵感还得归功于鞘氨醇单胞菌属本身。
 
鞘氨醇单胞菌属作为一种机会性致病菌,直到2014年才报道了首例人类感染的案例,在 NIH 本次研究之前,也不过只有2例报道。而在2016年,NIH 临床中心却集中出现了6例鞘氨醇单胞菌属感染的患者,这才引起了院方的重视。
 
01 难道是巧合?
 
研究组对2016年6例鞘氨醇单胞菌属感染患者的致病菌临床分离株进行了调查,试验采用了全基因组测序法。为了评估鞘氨醇单胞菌分离株的遗传相关性,根据从每个基因组中选择了1000个21 bp的片段序列,使用 MASH 算法计算每对基因组的平均核苷酸一致性。结果显示其中4例患者感染了 S.K,1例S. Yanoikuyae,1例 S.Trueperi,感染 S.K 的4例临床分离株具有极高的遗传相似性(平均核苷酸同源性大于99.92%),也就是说,它们来自于同一个地方。
 
既然患者的致病菌同源,那么问题必定是出在院内的环境了。研究小组对患者记录进行了流行病学审查,以确定可能的常见接触源,包括病区、病房、侵入性操作、透析、呼吸治疗和治疗性沐浴等。由于鞘氨醇单胞菌属主要存在于水源中,研究小组还对2016年10月到2017年12月的饮用水(100个样品)、水槽水龙头(56个样品)、制冰机(7个样品)和其他管道部件(52个样品)等进行了审查。
 
56个水龙头中的22个,以及从病房水龙头收集的17个水样中的9个(53%)有S.K.生长。全基因组测序结果显示,从水槽部件和水样中分离出的菌株与2016年从患者身上分离出的 S.K. 菌株遗传相关(>99.7%的平均核苷酸同源性)。
 
基于这些研究结果,研究小组对近10年(2006~2016)的鞘氨醇单胞菌属感染案例进行了回顾性研究。
 
他们发现,2006~2016年间共有12名住院患者感染 S.K.,这些人最初只在菌属水平上进行了检测。回顾性分析发现,2006年8名患者的 S.K. 分离株彼此之间及与2016年4名患者的分离株具有相似的核苷酸同源性(平均核苷酸同源性大于99.8%)。这些证据证实了自来水管道作为致病菌定植及传播环境的时间上的持续性。
 
为了排除其他混杂因素,研究人员还对市政进水管及其分支、换热器、换热器下游、循环热水回路等管道也进行了大量的水样采集。结果显示在市政供水中没有检测出同源致病菌。
 
全基因组测序不但帮助 NIH 找到了患者感染的 S.K 具有同源性且长期存在与于自来水管道的证据,并且,从 NIH 提供的水源中分离出的68个 S.K 分离株还提示,S.K 具有遗传多样性,其可通过院内的自来水管道传播到医院的各个区域,并且将导致患者感染的多样化结果。
 
02 医院需要定期更换管道吗?
 
这显然不现实,并且研究小组也通过试验证实更换设备并不可行。他们通过元基因组分析了测试水龙头的水样,检测出3种不同的分离株。虽然实验组对水龙头进行了更换及每月检测,替换后4个月,在新的水龙头中再次检测到3个 S.K 致病原菌中的2个。
 
03 难道束手无策了吗?
 
NIH 对防控自来水管道病原体传播的方法也进行了试验。结果显示,对水加热并且加大水中氯气浓度后,该中心再未出现过 S.K 感染案例。
 
该研究的一大亮点就是基因测序手段的应用,这可以从患者感染的 S.K 分离株追根溯源到管道中的分离株,建立了院内感染管道传播在院内分布以及时间轴上完整的证据链。另一个精彩之处在于 S.K 致病菌本身。由于鞘氨醇单胞菌属致病的罕见性,使得该研究自然的避开许多混杂因素的干扰,更容易被识别。研究组还尝试了将水样中其他分离物与患者中的分离物进行匹配,但遗憾的是未得到其他的匹配结果。
 
虽然未得到上述匹配结果是本研究的一个局限性,但是仍然为我们认识院内感染提供了新的思路。寡养单胞菌(stenotrophomonas)、伯克霍尔德菌和非结核分枝杆菌等其他水源性传播的病原菌也可能通过管道进行传播。这些元老级别的耐药菌,对于基础状态比较差的患者来说,很可能是致命一击,因此,在防控院感方面,我们还有很长的路要走。
 
目前,感染诺如病毒居民所在小区的用水已经进行了取样检测,相信以现在的科技力量,调查人员很快就会找到答案。
 
致 谢
衷心感谢复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授对本文撰写的指导和帮助。
 
参考文献
 
[1] 张冰琰, 王新宇. 冬季假期的梦魇. https://mp.weixin.qq.com/s/M2aN61i2Kq9BK-t75FbszQ (accessed on 07/17/2019)
 
[2] Johnson RC, Deming C, Conlan S, et al. Investigation of a cluster of Sphingomonas koreensis infections. N Engl J Med 2018;379:2529-39.
 
文章转载自公众号 NEJM医学前沿 NEJM医学前沿 , 作者 NEJM医学前沿
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