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疫情吃紧,40余项临床试验一股脑上马为哪般?

 
- 编者按 -
 
临床试验用于检验药物的作用,并非多多益善。因为每检验一个药物,都要耗费资源(包括医护、患者)。例如,如果一个试验用200人做实验组、还要200人做对照组,而医护人员对他们必须完全一样。如果40个试验,那就要更多的病人、更多的医护人员。如果体外细胞实验就要很高浓度的 “药物”,用人做实验基本就不应该。同理,差的很远、不靠谱的治疗方法如果也蜂拥而上,会影响真正应该试验的。危难之际,应该为病人着想。趁人之危者,请扪心自问:你怎知你的亲朋好友不是下一个患者,你于心何忍?
 
撰文|邸利会(知识分子主笔) 责编 | 李晓明
 
神农尝百草的故事,国人大概都听过。据说他一天要中毒70次,直到最后吃了断肠草才死。可神话终究只是神话,如你我这样的凡人,中毒一次,即使不死也受不了。
 
在告别神话、巫术的今天,动不动 “以身试药” 显然是不可取的。有病,不能随随便便就说,我有药,你来试试。药或者疗法是否真能治病,可以用一系列办法,尤其是临床试验来检验。
 
但是遗憾的是,当前举国抗击新冠肺炎疫情正酣,最近一系列抗疫药物临床研究的消息和动作,却让公众产生了 “神药” 马上就有了的错觉。
 
在经历了前几日的双黄连闹剧之后,紧接着在2月4日,一则 “李兰娟团队发布重大研究成果!两种药物效果显著!” 的消息被各大媒体转载,内容信源单一,题目大同小异,但都称是 “重大成果”。据报道,李兰娟还推荐将她实验的阿比朵尔和达芦那韦列入《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案(试行第六版)》。
 
需要注意的是,上述所谓 “重大突破” “重大研究成果”,都不过是体外细胞实验,让一些业内专家觉得很不可思议,因为体外千倍以上的药物浓度根本不可能放到体内,而且,这些工作不但没有论文发表,更别说上动物试验、临床实验,距离真实有效、临床可用的药物不啻十万八千里。。
 
当前,围绕着新型冠状病毒,短短十余天已经有很多的临床试验登记在册。笔者在中国临床试验注册中心网站,用关键词 “新型冠状病毒”、“2019-CoV” 检索,剔除重复后得到了40条结果,涉及抗艾滋病的药物,治感冒、流感的药,涉及干扰素、糖皮质激素,各种中药、中药注射剂、脐带血,甚至太极拳。
这些临床试验都是有依据的么?
 
美国德克萨斯州立大学圣安东尼奥医学中心项焰告诉《知识分子》,国外比较成功的抗病毒的药,主要是治疗艾滋病和丙肝的药,都是机理清楚,专门针对病毒的特定的蛋白,阻断病毒复制的某一个环节的小分子,每个药的研制都耗资巨大,耗时很长。看到新冠肺炎药物上这么多临床,他表示,“大家一窝蜂地上,没有长期的打算是不会有好结果的。”
 
而对于近20种的中医药临床试验(包括中药注射剂),项焰表示,“中医药成分不清,我个人觉得纯粹是浪费时间甚至有害无利。”
 
实际上,国家药监监督管理局连续多年发布国家药品不良反应监测年度报告,一些中药制剂以及中药注射剂屡屡上榜,如双黄连、痰热清注射液、热毒宁注射液等等。中所周知,由于缺乏循证医学研究证据,许多中成药说明书上不良反应一项均写着 “尚不明确”,如何在临床试验中避免用药的风险性值得重视。
 
这40多项的抗疫药物的临床试验,在当下防治疫情颇为紧张的前线,一下子上这么多,也令不少专家担心。美国麻省大学的教授卢山告诉笔者,在适当在临床有经验的主管医生的建议和协调下,使用一些已被批准在临床用于别的疾病的药物,应该支持;但开发一个新药很不容易,不是短期间可以完成的。
 
“其实在临床工作量极大的情况下开展太多的新药临床研究是不明智的。这样会给临床第一线人员增加很多负担,用掉宝贵的资源。” 他说。
 
针对突发传染病的药物研发问题,亚利桑那大学药学院助理教授王俊接受了《知识分子》的访问。(编者注:王俊声明如下:访谈内容是根据相关科研文献总结归纳而来,出发点是大众科普和基础研究。只代表个人观点,不代表其工作单位的意见。截至发稿日不存在跟任何医药公司有利益关系,并且不建议读者根据本人所阐述内容选择治疗方案。)
 
01 上临床的依据是什么?
 
《知识分子》:针对新冠的药物或者疗法的临床试验有什么讲究?什么该上,什么不该上?判断的依据是什么?
 
王俊:所有的药物都要保证两点,一个是有效性,就是这个药能不能够针对某种特殊的疾病有治疗效果,像新型冠状病毒,就是候选药物对这个病毒的复制有没有抑制作用?
 
另外一点,这个药物一定要具有安全性,不能够有很大的毒副作用。如果它的毒副作用超出了有效性所能带来的好处的话,就是一个毒药,是没有临床用途的。
 
这就是为什么临床试验要有三期——一期考虑安全性,把这个药给到健康的人群,看在人体内会有哪些副反应;如果说通过了,才可能进入临床二期,针对某种疾病,测试少量的人群,大概几十个病人左右;如果再通过就进入三期临床,可能就是几百个病人或者上千个病人,大面积的看这个药物是否有效。这就是考虑药物能否进入临床实验的两个最基本的标准,有效性和安全性。当然在一个候选药物进入临床之前,这里所指的有效性和安全性是针对动物模型而言的。
 
《知识分子》:新型冠状病毒是一个新发疾病,现在还没有药,哪些候选药物可以上?
 
王俊:如果说有一种药物在体外实验中证明对冠状病毒有效,特别是对新型冠状病毒有效,可以是在细胞层面上能够抑制病毒的复制,或者是在病毒感染的动物实验中证明有效,并且这个药物已经是上市的药,不管以前用来治其他疾病的,那么,这个药物就有很充足的理由进入临床试验。
 
因为它既然是已经上市的药物,就证明安全性是有一定保障的,或者说有大量的临床数据可供参考,意味着这个药服多大剂量,服多长时间,它会带来什么样的副作用,这个是有据可依的。
 
《知识分子》:符合有效性和安全性的临床试验药物有哪些,能否举例说明?
 
王俊:例如氯喹(Chloroquine)和硝唑尼特(Nitazoxanide),这两药本来不是抗病毒的药物,但是武汉病毒所最近发了一篇科研论文,经过了同行评议,发在比较有影响力的杂志上面,我觉得数据是可信的,讲的是研究人员从病人身上分离出来新型冠状病毒,然后去感染细胞,然后筛选了了很多上市药物,就发现这两个药物在细胞水平对新型冠状病毒有很好的抑制作用,并且其体外抗病毒活性(EC50)跟瑞德西韦 (Remdesivir)接近。这两个药物候选满足我刚才说的两点,有效性和安全性,所以是有足够理由可以上。
 
另外大家都抱有最大希望的美国药物叫瑞德西韦 (Remdesivir),我把它排第一,是因为这个药物已经进入了临床三期,虽然是针对埃博拉研发的,不是针对新型冠状病毒研发的,但因为这个药物属于核苷酸类似物,它的作用靶点是病毒的RNA合成酶,因为很多病毒的RNA合成酶都有相似性,所以这类化合物一般具有广谱的抗病毒活性。后来的研究发现,瑞德西韦对非典病毒(SARS)和中东呼吸综合征病毒(MERS)有很好的抑制效果,不仅有细胞水平的实验结果,而且还有动物模型的实验结果,并且这些都是有科研论文数据支持。
 
瑞德西韦也基本满足我刚才所说的两点。它虽然不是药物,还没有上市,但是已经通过临床一期,临床二期,证明安全性是有保障的,并且这个药物在细胞水平和动物模型上,对类似的冠状病毒例如非典病毒和中东呼吸综合症病毒很有效。在最近武汉病毒所的研究论文中,他们也测了瑞德西韦,的确证实在其在细胞层面对新型冠状病毒有很好抑制效果。美国这边也发表了论文,已经有一例在临床上用瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的患者,虽然只有一个例子,但是效果是很明显的。综合这些因素来讲,瑞德西韦毫无疑问是很有希望,当然最终疗效还是要等临床试验结果,到底这个药的毒副作用怎么样,体内的抗新型冠状病毒活性怎么样,只有通过临床试验,有对比,才能得出这个结论。
 
《知识分子》:你怎么看两个治疗艾滋病的药物洛匹那韦和利托那韦(克力芝)?
 
王俊:这其实是一个药物,洛匹那韦(lopinavir)具有抗病毒的活性,利托那韦(ritonavir)本身没有抗病毒活性,其作用只是提高洛匹那韦在体内的浓度和作用时间,所以这两种药一般混合使用。洛匹那韦在细胞水平对抑制类似冠状病毒,例如中东呼吸综合症病毒的复制是有一定的效果,并且跟干扰素的混合用药在小鼠实验中也有一定的效果。这个是有科研论文作为支撑的。另外还有网上的消息,说北京有一位专家(编者注:王广发)去武汉的时候感染了新型冠状病毒,然后他自己号称说吃了这个药,第2天体温就下降了,当然这个不能用来作为科研依据,只是网上的一面之词。
 
我也推荐这两个候选药物,因为也满足有效性和安全性。洛匹那韦(Lopinavir)已经是上市的抗艾滋病的药物,它在人体内的安全性、毒副作用是有大量数据可以考证的。另外,这两个药物至少在细胞层面上可以很有效的抑制中东呼吸综合症病毒的复制,并且对新型冠状病毒的复制也有一定的作用 (上海药物所网上公布信息)。有消息称这两个药在2003年抗击非典中也发挥了一定的疗效。
 
从分子机理上讲,这两个药物是针对艾滋病研发的,洛匹那韦的作用机理是抑制艾滋病的一个水解酶(HIV protease),因为水解酶在艾滋病毒复制当中起很重要的作用,它通过抑制水解酶,从而起到抑制艾滋病病毒复制的作用。对新型冠状病毒来讲,它的复制也需要一个叫3CL的水解酶,实验结果表明,洛匹那韦对冠状病毒的水解酶有一定的抑制作用,但是活性比较弱,所以其具体分子机理还有待研究。
 
最后,我也推荐另外一个候选化合物叫NHC (®-d-N4-hydroxycytidine),尽管它还不是药物,它现在甚至还没有进入临床,但它在体外、在分子层面对抑制中东呼吸综合症冠状病毒有很好的活性,并且不容易产生抗药性。它的作用机理跟瑞德西韦类似,两者都属于核苷或核苷酸类似物,都是作用于病毒的RNA合成酶,我觉得也是一个很有希望的一个候选药物。
 
02 审查标准不能降低
 
《知识分子》:跟平常的临床相比,疫情下的临床有什么特别要求么?
 
王俊:从规则和程序上,平常可能需要很长的时间才能通过各层的审批,但因为这是一个新发传染病,来的比较猛烈,所以说可能会有加快审批的一个程序,但是这并不代表它的相关的审查标准会降低。
 
因为不管是什么药物,最终药物要给到病人,肯定要保证安全性和有效性,并且有效性还是其次,最重要是要有安全性,如果给大批量的患者服用这个药,你一定要有实验数据或者临床实验结果表明这个药物在人体内是不会有很强的毒副作用,或者不会留下很大的后遗症的。
 
《知识分子》:临床试验中对入组病人有怎样的要求,我看到招募的有轻症、中症,还有重症的?
 
王俊:在临床收治病人的时候,一般会把病人分为几组,有重症的,有轻微症状的,有中等症状,看在哪种情况下这个药物有最好的疗效。一般来讲,最困难的就是重症患者,这其实跟癌症的道理是一样的,很多抗癌药物可能在癌症初期没有扩散的时候,有很好的疗效,一旦到癌症扩散,到晚期的时候,不管什么药可能很难起到任何效果。所以招募的病人群体不能全部都是这种重症患者。这种情况下,可能某些药物有效,但是因为都是重症患者,可能会得出一个错误的结论——对重症患者看似无效,其实对轻微症状或者中等症状的患者可能有效。
 
《知识分子》:在临床设计上,有什么特别之处么?
 
王俊:其实跟平常的药物临床设计没有任何区别,都是有标准流程来对照的。
 
比如,你要有给药组,也要有安慰剂组,也就是不接受药物治疗的病人组。只有对比,才知道给药组是否有效果。我们称之为的双盲实验,就是说医生和患者都不清楚哪个病人是服用药物的,哪些病人是服用安慰剂,要不然就会有很多主观的偏见在里面,会影响实验结果的准确性。
 
《知识分子》:怎样证明临床实验药物一定有效?
 
王俊:有很多方面可以证明,最直接的就看在给药组患者的体内,这个病毒的含量是否能够大量降低。因为临床症状都是由于病毒复制引起的,那么患者与与治愈的病人之间最大的差别,就是治愈以后,病毒在体内的含量会大幅降低,这个可以通过核醣核酸的检测出来,就跟最初诊断一个病人是否患有新冠状病毒的方法是一样的,就是取鼻涕或者唾液或者是肺部的灌液,或者采取血样,测病毒的含量,这个是一个分子层面是很标准的方法。
 
另外一个就是看表面症状,看体温有没有降低,比方说安慰剂组发烧可能长达两个星期以后才慢慢开始恢复,而给药组可能发烧3天体温就开始降低,然后回归正常,这都是很明显的对比。还有就是看肺部CT结果有没有明显改善。
 
还有一个就是致死率。目前的数据来看,在没有有效药物控制情况下,致死率大概是3%左右,然后给药组就要看数据,能不能够有百分之百的疗效,所有给药组是不是都能够存活下来,挺过来。
 
通过分子层面的检测和临床的症状的综合起来,都是很有力的证明。
 
03 还有大量的问题需要解决
 
《知识分子》:将来后续的候选药物是否会有变化?
 
王俊:因为现在研究正在推进,关于新型冠状病毒的药物筛选数据并不多,我们现有的很多数据都是根据研究非典病毒和中东呼吸综合症病毒得出的。我想补充的一点是理论上讲,我们应该用从病人身上分离出的新型冠状病毒来做药物筛选实验。但是现在除了中国国内分离出了新型冠状病毒,这个活病毒的样本在其他地方是没有的。我听说欧盟现在也有分离出来这种活病毒可以进行实验,美国这边我还没有听说。国外的学者因为没有这个活病毒,所以没办法开展相关实验。国内像武汉病毒所、上海药物所、北京的CDC他们掌握第一手的临床资料并且有活病毒,相信他们肯定在跟进相关的后续研究,候选药物的名单会随着时间的推移会逐渐更新,只能期待他们的结果能尽快发表。
 
《知识分子》:国外的学者是不是也可以做一些研究?
 
王俊:科学是无国界的,新发传染病是大家研究的一个热点,我想很多人都会感兴趣。我们不应该把新型冠状病毒看成完全的全新的病毒,这个理解是不恰当的,因为就基因测序来讲,新型冠状病毒跟非典病毒有80%左右的相似性,国外很多科学家和研究组,他们对非典病毒和中东呼吸综合征病毒积累了大量的研究经验,有大量的数据,在这种情况下面,合作是对解决控制当前中国疫情是很有帮助的。新型冠状病毒、非典病毒和中东呼吸综合征病毒,这三个是同一个家族,它们在病毒复制机理以及对药的敏感性上面有很多的相似性。
 
为什么在新型冠状病毒爆发的时候,大家第一个想到的药就是瑞德西韦?因为瑞德西韦已经在细胞水平和动物模型上证明对抑制非典病毒和中东呼吸综合症病毒的复制有效,所以自然而然成为候选的明星药物。
 
《知识分子》:如果合作的话,可以做哪些问题?
 
王俊:很多基础的科学问题是需要解决的,比如这个病毒为什么会有这么强的传染性,这个是一个很不可思议的事情。因为病毒从动物传到人身上,需要经过很多变异,一般来讲都不太可能直接具有很强的人与人之间的传染性,是什么让它具备这么强的感染性?这个病毒是通过哪种方式进入细胞,怎么样在细胞内复制?病毒感染会刺激什么样的免疫反应?还有报道说有一例新生儿也被感染,那么这个病毒是怎么样从母体传到婴儿的?因为我们大多数人其实都被类似的冠状病毒感染过, 大多的时候也都没有什么过激的反应,为什么?新型冠状病毒可能跟一般的冠状病毒,就多那么几十到上百个变异,它就具有这么强的感染力,还这么致命,免疫反应这么强烈,这些分子层面的机理有很多问题需要解决。
 
现在大家炒得很热的,最初说中间宿主是蛇,现在又说是穿山甲,虽然还没有公开发表的实验数据,但最终还是要搞清楚它的中间宿主是什么,这对于研发药物至关重要。你不可能说有一个候选药物,一个未知化合物,在细胞层面有很好的抗病毒活性,甚至比瑞德西韦还好,然后就直接做到人身上,这个是不可以的,至少要证明它在动物身上的毒副作用,用在动物身上能不能够抑制冠状病毒的复制,如果搞不清楚中间宿主是哪种动物,就没有动物模型。这个对抗病毒药物的研发是至关重要的。有大量的问题需要解决。
 
04 不明白为什么这些也能上临床
 
《知识分子》:回到这40多个临床试验,为什么会用中医药,为什么用一些治流感、治感冒的药,比方阿比多尔?
 
王俊:中药我不做评论,就是说,我不清楚它的逻辑在哪里,依据在哪。其实另外一些药上临床的逻辑我也压根不明白。
 
因为我本身是研究流感的,我很清楚,从分子机理来讲,阿比多尔(arbidol)和奥司他韦(oseltamivir)所作用的病毒蛋白,只在流感病毒上存在,相同的蛋白 (hemagglutinin 和 neuraminidase),在新型冠状病毒上是不存在。就是说,从理论上讲,没有任何理由相信阿比多尔和奥司他韦能对新冠状病毒有效,并且到目前为止,没有任何公开发表的实验数据证明它们对新型冠状病毒还有非典病毒和中东呼吸综合症病毒的复制具有抑制作用。所以,我不清楚这里面的逻辑,为什么要用这些药物来作为候选药物进行新型冠状病毒的临床研究。
 
《知识分子》:我看到也有用巴洛沙韦酯(baloxavir)和法匹拉韦(faviparivir)的?
 
王俊:巴洛沙韦酯是最近美国上市的流感药物,其作用靶点蛋白(PA endonuclease)在新型冠状病毒中根本不存在,也没有任何公开发表的实验论文证明它对冠状病毒或者其他的冠状病毒有效。
 
法匹拉韦又称为T-705, 属于广谱抗病毒药物,对流感病毒有效。最近武汉病毒所发表的论文中也公布了其对新型冠状病毒的活性,不过其在体外细胞实验中活性很弱,单独使用可能效果不好,但可以作为联合用药的候选。这两个都是已经上市的药物。法匹拉韦的作用机理跟瑞德西韦类似,两者都属于核苷或核苷酸类似物,都是作用于病毒的RNA合成酶。
 
《知识分子》:你怎么看干扰素?
 
王俊:卫健委发布了一个新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案第5版,这个文件总体来讲是比较严谨的,当然它也提到提到干扰素,还有糖皮质激素。这两个其实不是抗病毒的靶向药物,其作用是调节人体的免疫机理。
 
干扰素的作用,简单的说,就是起到一个预防的作用。在正常人体细胞被病毒感染的时候,因为人有免疫系统,有一个抵抗机制,一个细胞在病毒感染的时候,就会分泌干扰素,干扰素是一个糖蛋白。干扰素会跟其他周围没有被感染细胞的表面受体相结合,其实就是警告周围没有感染的细胞说,现在有病毒在入侵。那么,在干扰素的刺激下,未被感染的周围的细胞就会分泌一些抗病毒的蛋白。抗病毒的蛋白的作用就是杀死、抑制病毒的复制。
 
干扰素可以理解为是一个广谱的抗病毒药,它不仅对新冠状病毒有效,对很多其他的病毒都有一定的效果。它有一定的预防效果,但只针对没有被感染的人群,或者说轻度患者才有效。在已经被感染、病毒已经在体内大量复制的情况下,干扰素的作用是微乎其微的。
 
《知识分子》:怎么看糖皮质激素?
 
王俊:大多数人听说糖皮质激素可能是在非典的时候,因为那时大量使用激素。原理上,它也没有直接抑制病毒复制的作用,它其实主要是抑制免疫反应,比方说发炎、发烧、炎症。很多被新型冠状病毒感染的患者,到后期都是高烧不退。发烧其实就是免疫系统已经在起作用,免疫系统被病毒激活了,想去把病毒给消灭掉,但是长时间高烧对身体很多组织器官都有损伤作用,在这种情况下,你需要一个抗炎药抑制免疫反应,实际上是让它不要有过激的反应。所以说,激素的这个作用,只是控制症状,高烧不退,然后打激素可以帮忙退烧,它并没有直接杀死病毒的作用,因为是抑制免疫反应,所以要慎用。
 
这就是为什么在卫健委发布的诊疗方案当中,只是建议短时间的低剂量的使用,因为高剂量长时间使用,激素会抑制免疫反应,这样的话患者更容易受到其他细菌和病毒的感染。
 
《知识分子》:还有用脐带血?
 
王俊:利用脐带血来治疗病毒感染现在还只是一个新概念,还处在很早期的摸索阶段。还没有大量的实验数据证明其有效性和安全性。这个也不是治疗病毒感染的一个常规手段。短期内可能很难有突破。我不清楚有什么样的理由在这个时候去做这种临床试验。个人认为这是对一线医疗资源的浪费。
 
《知识分子》:媒体争相报道、很多人热炒的李兰娟院士的重大成果——找到很有效的抗病毒的药物阿比朵尔(arbidol)和达芦那韦 (Darunavir),你怎么看?
 
王俊:报道里面说,阿比朵尔在细胞实验中能够很有效的抑制冠状病毒的复制,但是你看报道的有效浓度是10~30个微摩尔。在体内要达到这个浓度是很难实现的。它可能在体外有一些活性,但这个只有在很高的浓度下才有抗病毒的生物活性,病人可能要吃很大剂量的药,才能在体内达到这么高浓度。几十克到上百克的药物,它的副作用远远超出它的药效,体内是很难实现的。
 
另外,就像我之前说的,阿比朵尔是一个抗流感的药物,分子层面没有任何理由去相信它能够抑制新型冠状病毒的复制。
 
《知识分子》:另外一个抗艾滋病的药物达芦那韦,说是在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制。
 
王俊:这就更加不靠谱了。相比之下,达芦那韦只有在高达在300微摩尔 浓度下才能显著抑制病毒复制, 这个在体内就更不可能实现了。也不清楚达芦那韦是通过什么样的机理来抑制新型冠状病毒的复制。我觉得做学术还是应该严谨,不能够做标题党,博眼球。
 
《知识分子》:现在好像体外做个什么试验以后,就被广泛报道认为是重大突破,在公众层面被误认为成了真正的药。
 
王俊:科学讲究严谨性,要量化的。你说,什么叫有效?在多少浓度下有效?这个浓度在体外给药的情况下,有没有可能体内达到这么高浓度?如果这个条件不满足,那体外实验就没有参照意义。说句不中听的话,按照阿比朵尔和达芦那韦的活性标准,你可以随便找出几十上百种药物都有这种效果。这些都不是问题,但这些都可能不会有临床的实用价值。
 
相对比看,在细胞水平的生物活性,瑞德西韦抑制冠状病毒复制的有效浓度大概是几十纳摩尔(等于千分之一微摩尔)。只有达到这种浓度,这种药效、活性,才在临床实验上是可能有效果。生物活性高就是说,只要用很小剂量的药物就可以达到抑制病病毒复制的效果,并且这种浓度在体内是可以实现的。
 
《知识分子》:关于抗疫药物的临床试验研究,你还有什么特别想强调的?
 
王俊:我想补充一下的是我接受访谈的初衷。因为最近一段时间,特别是像我们做这方面研究的学者,经常就在各个微信群里面看到大量转发的这种消息,很多都是一面之词,或者说很没有科学依据的论调。就像你给我看的临床实验这40多个例子一样,很多没有任何的实验数据,但是在网上就炒得很火很热。我想做一些介绍,让大家有一个清楚的认识,哪些是真正有做过实验,有实验证明,哪怕八字只有一撇,但是至少有这一撇。不要病急乱投医,听信一面之言。一定要专注看原始文献和数据。
 
王俊,亚利桑那大学药学院助理教授,其实验室主要致力于开发针对抗药性病毒和新发病毒的抗病毒药物以及其药理学研究,包括甲型和乙型流感病毒、肠病毒D68(EV-D68)、EV-A71、柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒。
 
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