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商周:mRNA新冠疫苗出现严重过敏反应, 意味着什么?

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撰文|商 周
 
责编|张 晗
 
今年12月,英国、美国和欧盟相继批准了辉瑞和BioNTech 联合开发的新冠肺炎疫苗的紧急使用申请。截至12月19日上午,美国已经有超过27.2万人接种了这款mRNA新冠疫苗,据报道其中有6人出现了严重过敏反应(Severe allergic reaction,也叫Anaphylaxis)[1]。
 
疫苗接种后出现严重过敏反应是罕见事件,但新冠肺炎疫苗需要在全世界范围内广泛接种,因此它就成了人们特别关心的问题。
 
1 为什么疫苗接种会导致严重过敏反应
 
在回答这一问题前,需要先解释一下什么是过敏反应。
 
过敏反应指的是我们对过敏原,比如花粉、海鲜、乳胶,做出的过度免疫反应。通常来说这些过敏原无害,所以我们的免疫系统最好不要对它们起反应。但在一些情况下,我们的免疫系统做出了不合适的判断,产生了针对过敏原的抗体和T细胞。当这些过敏原和免疫系统再次相遇,这些抗体,主要是IgE抗体,和T细胞就攻击过敏原,这就是过敏反应。
 
读到这里可能有人会问,既然过敏反应是免疫系统再次遇到过敏原的时候才有的反应,那之前没有接触过新冠病毒的人,为什么第一次接种疫苗就出现了过敏反应呢?
 
这是一个好问题。
 
的确,如果一个人没有接触过一种病原体,那基本上不可能会对该病原体有过敏反应。实际上,除了极少数例外情况 [2]。疫苗初次接种后出现的过敏反应,一般来说和疫苗里的病原体成分无关,而是由疫苗里的其它成分所导致的。
 
为了增强疫苗的稳定性和有效性,疫苗里会添加了一些成分,比如让抗原稳定的物质,还有增强免疫反应的佐剂。另外,在疫苗的生产过程中,也会有一些其它物质的残留。
 
因为各疫苗在成分上的差异,导致疫苗接种过敏的物质也不尽相同,通常而言,主要包括下面几种类型:
表一:疫苗接种相关的常见过敏原
数据来源:参考资料[3,4]
 
1. 培养基残留物。其中最常见的是鸡蛋的成分,在一些疫苗的制备过程中,用来制备疫苗的病毒需要在鸡胚或鸡胚成纤维细胞中生长,所以一些微量的鸡蛋的成分会残留在疫苗里。如果一个人对鸡蛋成分严重过敏,这些微量的残留就可能导致过敏的发生。比如,在流感疫苗接种后出现的过敏里,部分就是因为鸡蛋清中的蛋白导致的。同样来自培养基残留的过敏原还有酵母成分,因为在一些细胞培养里,酵母提取物是培养基的营养物质之一。
 
2. 稳定剂。为了保持疫苗中有效成分的生物学活性,通常需要添加稳定剂。比如在一些灭活或减毒活疫苗里,明胶(Gelatin)就是常用的稳定剂,而明胶也被证明是一部分麻腮风三联疫苗接种后过敏反应的元凶 [5]。除了明胶外,可能成为过敏原的稳定剂还有牛血清白蛋白和牛奶蛋白。
 
3. 抗生素。在疫苗的生产过程中,为了防止细菌和真菌的污染,需要添加一些抗生素,比如新霉素、庆大霉素、四环素、链霉素以及多粘菌素。虽然在后期的纯化过程中大部分抗生素都会被去除,但依然会有微量的残留。所以,那些对抗生素过敏的人,接种这些疫苗后就有过敏的可能。
 
4. 防腐剂。添加防腐剂是为了防止细菌在制备好的疫苗里生长。疫苗中最常使用的防腐剂是硫柳汞,而这些硫柳汞可以导致过敏的发生 [6]。同样可能成为过敏原的防腐剂还有2-苯氧基乙醇和苯酚。
 
5. 乳胶(Latex)。乳胶并不是疫苗本身的成分,它一般情况下来自封闭疫苗瓶的活塞。因为部分人对乳胶过敏,所以它也成了接种疫苗后出现过敏反应的“元凶”之一。
 
6. 佐剂。一般来说,抗原本身难以让人体的免疫系统产生足够的反应,需要添加佐剂来增强疫苗的效果。佐剂被证明和疫苗接种后出现的过敏反应相关,但它们可能并不是直接导致过敏的成分,更可能是起到了增强过敏反应的作用 [7]。
 
作为过敏反应的一类,疫苗接种后的过敏反应同样遵循着一般的免疫学规律。比如,它可以由IgE抗体介导(也是最常见的类型),也可以由IgG抗体和T细胞介导。还有,大多数反应是自限性的,不需要治疗就会消退;只有很少一部分会导致严重的全身性的症状,需要接受治疗。
 
轻度过敏反应有自限性,而且有时候很难和一些发生在接种部位的非过敏性反应区分,所以我们很难精确统计出轻度过敏反应的发生频率。在临床上,更受关注的是接种疫苗后出现的严重过敏反应。
 
这种严重过敏反应一般是IgE抗体介导的,通常在接种后几分钟到一个小时内发生。症状包括呼吸困难、脸部和喉咙肿胀、大面积皮肤肿胀、心跳加快、血压降低、休克、甚至死亡 [7]。因为这些症状的严重性,病人需要接受相应的治疗。
 
接种辉瑞和BioNTech联合开发的mRNA新冠疫苗在美国导致的6个过敏病例,就属于严重过敏反应。那么,这些严重过敏病例的出现,对即将到来的大规模的新冠疫苗接种意味着什么呢?
 
2 mRNA新冠疫苗和严重过敏反应
 
通过上文,我们知道通常导致疫苗接种后过敏发生的“元凶”,更多是和疫苗相关的非病原体物质,而这些物质基本上在每一种疫苗中都存在。也就是说,从理论上来说,所有的疫苗都可能会导致严重过敏反应的发生。
 
对于正在接种的mRNA新冠疫苗,我们更应该关注的是它接种后出现的严重过敏的频率,看它是否超过了其它已经普及了的常规疫苗。
 
据估算,在疫苗接种后出现严重过敏反应的概率,大约是十万分之一到百万分之一左右 [7]。一项发表在2016年的研究,提供了各种不同疫苗相关的严重过敏反应的详细数据 [8]。
表二:常见疫苗接种所导致的严重过敏反应情况
数据来源:参考资料[8]
 
在这项研究里,作者分析了2009-2011年间2500多万疫苗接种数据(包括多种疫苗),从中发现了33个接种后出现严重过敏反应的病例 [8]。
 
从上表中我们可以看到,几乎所有的常见的疫苗接种都出现了严重过敏反应,而严重过敏反应的频率在各疫苗间相差很大。比如,在所分析的接种乙肝疫苗的近128万人次里,没有出现一例严重的过敏反应;严重过敏反应频率较高的是麻腮风三联疫苗,每百万接种里出现的病例数是5.41;而麻腮风+水痘四联疫苗则更高一些,达到了19.8;最高的是狂犬病疫苗,每百万接种里出现严重过敏反应的频率达到55.4例 (因为实际接种量只有1.8万,所以这一频率的估算误差会很大)。
 
如果把所有疫苗加在一起来估算,在所有2500多万的疫苗接种里,出现严重过敏反应的频率是每百万接种1.31例。
 
根据截至12月19日美国的接种情况来算,辉瑞和BioNTech联合开发的mRNA新冠疫苗接种后,出现严重过敏反应的频率是每百万接种22例。也就是说,高于以往疫苗的平均值,但还没有超过以往单个疫苗的最高值。
 
不过需要指出的是,目前新冠疫苗的接种数量还不大,所以这种估算的可能会存在较大的误差。所以,要更为精确地评估这款mRNA新冠疫苗的严重过敏反应的风险,需要更多的数据,而随着接种范围的扩大,这一结果会很快到来。
 
接下来的一个问题是,这支mRNA新冠疫苗为什么会导致严重的过敏反应?换句话说,是其中的什么物质诱发了严重过敏反应呢?
 
根据辉瑞和BioNTech向美国食品及药品管理局提交的信息,我们可以知道这款mRNA新冠疫苗不含鸡蛋成分、防腐剂、乳胶,它主要含有mRNA(在体外合成的编码新冠病毒刺突蛋白的mRNA),脂质(将mRNA导入人体细胞的载体)以及一些化学物质,包括氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钠、磷酸氢二钠二水合物和蔗糖 [9,10]。
 
因为这款疫苗中没有鸡蛋成分、防腐剂和乳胶,所以它们不可能是过敏原。另外,由于mRNA疫苗的生产并不需要培养细胞或鸡胚,所以培养基残留物、抗生素也基本上没有可能。
 
但要确定具体的过敏原,仍需要进一步的鉴定。而且需要注意的是,因为mRNA疫苗的生产方式和作用原理与传统疫苗很不相同,它所带来的风险也可能有所差异。对于人类历史上第一款被批准使用的mRNA疫苗,它的安全性在前面三期临床试验里得到了部分验证,但依然需要在更大规模的实际接种里进一步得到证明,这一点对罕见的严重过敏反应尤其适用。
 
另外,因为mRNA疫苗需要接种两次,除了关注疫苗初次接种后出现的过敏反应,第二次接种后的反应同样需要关注。
 
3 如何规避新冠疫苗可能的风险
 
为了控制新冠疫情,全球数以几十亿计的人将接受新冠疫苗的接种。虽然接种后出现严重过敏反应的概率极低,但如何预防和规避这种风险依然是百姓关心的问题。
 
在接种疫苗后相对容易出现过敏反应的主要是两类人,一是过敏性疾病的患者,二是在以往的疫苗接种里出现了过敏反应的人群。
 
过敏在日常生活中很常见,在发达国家大约有四分之一的人患有一种或多种过敏性疾病。虽然过敏性疾病的患者比健康人相对容易对疫苗接种产生过敏反应,但他们因为疫苗接种而出现严重过敏反应的概率依然极低。这一点从实际发生的情况里就可以体现出来:发达国家过敏性患者的比例高达25%,但疫苗接种后出现严重过敏反应的比例只有十万分之一到百万分之一。
 
之所以绝大多数过敏性患者在疫苗接种时不会出现过敏反应,主要有两点原因。一方面,疫苗接种相关的过敏原种类有限,只有对这些物质过敏的人,才可能会在接种后出现过敏反应。另一方面,疫苗中过敏原的含量一般较低,只有对这些过敏原有很强反应的人,才可能在接种后出现过敏症状。
 
比一般性的过敏性疾病患者有更高风险的,是那些在以往的疫苗接种里出现过严重过敏反应的人群。因为以往的过敏史说明,他们对疫苗接种的相关成分会做出反应,所以他们才真正是高风险人群。
 
值得一提的是,上面提到的以往的疫苗接种指的是一般的预防传染病的疫苗接种,而不是用来治疗过敏性疾病的 “疫苗” 接种。治疗过敏性疾病的 “疫苗” 接种是另外一个范畴,在这样的接种里出现过敏性反应是一个正常的现象。
 
那么,这些相对的高风险人群,如何预防和规避新冠疫苗接种可能带来的严重过敏反应呢?
 
如果一个人知道自己对哪一种疫苗接种的相关物质(比如鸡蛋成分、抗生素、明胶、乳胶)敏感,那么方法就很简单:选用不含这些物质的新冠疫苗。但在更多的情况下,人们并不知道自己对哪一种疫苗相关物质过敏。要预防或规避接种后可能的过敏反应,这些人最好去做一个测试把这种物质找出来。这样的测试可以是在实验室里检测血清中针对不同物质的IgE抗体的情况,从而推测可能的过敏原;也可以是直接在身上做皮试,这是一种更加直接的检测,可以知道身体具体对哪一种物质过敏。
 
对于疫苗接种过敏的高风险人群来说,一个好消息是世界上有多种不同的疫苗即将投入使用。这些疫苗的生产流程不同,所含有的具体成分也不尽相同,这为规避严重过敏反应提供了更多选择。
 
以上是个人层面的考虑。预防和规避新冠疫苗接种严重过敏反应的风险,同样应该有社会层面的考量。一方面,疫苗的生产商应该如实地提供疫苗的成分,这是判断潜在的过敏原的基础。另一方面,政府相关部们需要如实公开和坦诚面对出现的病例,这是作出科学决策的前提。
 
参考资料:
 
1. https://www.wtkr.com/news/coronavirus/6-severe-allergy-cases-from-more-than-250k-covid-19-vaccine-shots
 
2. Arroabarren E, Anda M, Sanz ML. Anaphylaxis to pneumococcal vaccine; CRM(197): novel cause of vaccine allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27(4):433–7. doi:10.1111/pai.12548.
 
3. https://www.vaccinesafety.edu/vs-hypersens.htm
 
4. Michael M. McNeil and Frank DeStefano. Vaccine-associated hypersensitivity。J Allergy Clin Immunol. 2018 Feb; 141(2): 463–472.
 
5. Kelso JM, Jones RT, Yunginger JW. Anaphylaxis to measles, mumps, and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J Allergy Clin Immunol 1993;91:867–72
 
6. Leventhal JS, Berger EM, Brauer JA, Cohen DE. Hypersensitivity reactions to vaccine constituents: a case series and review of the literature. Dermatitis 2012;23:102–9
 
7. Dreskin et al. International Consensus (ICON): allergic reactions to vaccines. World Allergy Organization Journal (2016) 9:32
 
8. McNeil MM, Weintraub ES, Duffy J, Sukumaran L, Jacobsen SJ, Klein NP, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. J Allergy Clin Immunol 2016;137:868–78.
 
9. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/Pfizer-BioNTech.html
 
10. https://www.fda.gov/media/144414/download



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