pixabay.com

 

编者按

 

2020年12月31日，国药集团旗下的一款新冠病毒灭活疫苗获国家药监局批准附条件上市，成为国内首个获批上市的新冠疫苗。公众关心的一个问题是，新冠疫苗要接种两剂，间隔时间需要多久？据《知识分子》了解，在新冠疫苗紧急使用期间，有部分接种者一天之内接种两剂疫苗，这是否会影响到疫苗的实际效果？如果还需要补种疫苗，那么应该如何补种？

 

多位疫苗和免疫学专家对以上问题进行了解读。

 

撰文 | 汤佩兰

 

责编 | 陈晓雪

 

出国后，许紫听说一些在国内接种过新冠疫苗的同事在迪拜当地的检验中心化验后发现已经检测不到抗体，“（现在大家）小范围在讨论这个话题了，但是都是外行，不知如何应对”。

 

2020年8月，由于公司外派需要，许紫和同事们接种了国内一款获批紧急使用的新冠病毒灭活疫苗。当时疫苗企业方面提供了三种接种方案，分别是间隔0天、14天和28天。许紫说，公司负责此事的后勤管理部门选择了0天，也就是在一天内接种两针新冠疫苗。

 

据许紫回忆，当时推荐的是28天方案，紧急的话可以0天。在许紫看来，虽然公司选择了间隔0天的方案，但实际上时间并没有那么紧急，她和同事是打完疫苗以后买的机票，大部分人隔了20天左右才出国。

 

许紫告诉《知识分子》，仅她所在的公司，据她了解，间隔0天接种两针疫苗的人至少有1000人。由于目前阿联酋疫情严重，连日来新增感染人数创新高，日新增逼近3000例，因此她也很关注后续是否还有补种机会。

 

而原本计划在2021年1月前往英国的留学生郭衡，去年10月在济南接种了两针新冠灭活疫苗。他提供的国药集团中国生物新冠灭活疫苗自愿接种证显示，接种程序为 “同时两剂次免疫程序”，左右上臂各一针。郭衡表示，之所以选择一天内接种两针，并非是因为急着出国，而是接种点的工作人员告诉他们，这是（年前）在济南的最后一次接种机会，因此现场很多人都一次性打了两针。郭衡说，该工作人员还告诉他，一次性打两针的效果跟分开打是一样的。

 

鉴于1月飞往英国的航班已经被取消，郭衡计划3月再前往英国。最近，他看到了两针同时接种效果不佳的讨论，开始担心自己到了国外是否有足够的抗体抵御新冠病毒。如果体内的中和抗体不足，他准备在前往英国前再次预约和补种。

 

那么，同时接种两针究竟效果如何，安全吗？是否需要重新打？另外，疫苗补种的厂家不同，会有影响吗？

 

01 同时接种两针只算一次，一针基本没用

 

“在一天内接种了两针的只能算一次，一针基本没用。” 江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才告诉《知识分子》。朱凤才领导了国内包括科兴生物新冠灭活疫苗、腺病毒载体重组新冠病毒疫苗在内的多项新冠疫苗研发临床试验，对疫苗临床试验的设计有着丰富的经验。

 

原上海市疾控中心免疫规划科主管医师陶黎纳也表示，首次打双倍剂量不能形成加强免疫的效应，实际上效果并不好。

 

“（疫苗的针剂）跟病原体的种类，然后跟疫苗本身的工艺有关。”陶黎纳解释说，从免疫学的原理来看，微生物进入到人体内，人体第一次对它进行识别的启动会比较慢，产生的免疫反应处于较低水平。等微生物再次进入人体时，人体已经做好准备，可以快速动员免疫反应，产生的相应抗体较高。

 

但两剂疫苗在同一天接种，效果不好到什么程度？陶黎纳认为 “没法评估”。但他建议在当天接种两剂的人群可以之后再补一剂，两次接种间隔的时间，“现在来看，只要大于等于14天就行，最长间隔没有要求”。

 

至于补接种的厂家是否需要一样，朱凤才和陶黎纳均表示可以不一样。

 

“这种情况在疫苗界默认是没有不可以，”陶黎纳解释说，有时候因为种种原因，接种者不得不换其他的厂家完成后续接种。他指出，很少有疫苗临床试验会去做不同厂家排列组合的有效性、安全性研究，“像乙肝疫苗有做过，明确是可以的”。

 

陶黎纳补充说，如果两次接种间隔太久，抗体滴度提升的时间延迟了，也会增加感染风险。

 

中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆在2020年12月21日曾介绍过新冠疫苗接种后发挥作用的免疫机理。疫苗接种后，人体的免疫系统主要有T淋巴细胞和B淋巴细胞发挥作用，这个作用主要表现在三个方面，一是接种疫苗后T淋巴细胞和B淋巴细胞产生了识别作用；二是产生了免疫记忆的作用；三是产生了抵御病毒或细菌的作用。[1]

 

王华庆还表示，从前期已经发表的新冠疫苗文献来看，新冠疫苗发挥作用的时间主要是在接种疫苗第二剂次的两周后，会产生较好的免疫效果 [1]。

 

2020年10月，《柳叶刀·传染病》发表了国药集团北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗I/II期试验的结果，显示在0天和21天、0天和28天接种两剂4微克疫苗产生了高水平的抗体反应，其中采用0和21天接种程序的受试者中和抗体水平为282.7，0和28天接种程序的受试者中和抗体水平为218.0。而采用8微克单剂次接种方案，中和抗体水平明显低于4微克两剂次方案的中和抗体水平，这表明二次接种对于疫苗有效性来说是必要的 [2]。2020年12月30日，北京生物制品研究所宣布新冠病毒灭活疫苗III期临床试验中期分析数据结果，保护效力为79.34%。

不同免疫程序中的中和抗体滴度 图源：[2]

 

另一款作为紧急接种疫苗的科兴灭活疫苗，2020年11月也在《柳叶刀·传染病》发表了其I/II期临床试验的数据，显示相比0天/14天接种方案，0天/28天接种方案产生的抗体反应更强，中和抗体滴度更高，预计持续时间也更长。作者在论文中提到，0天/14天的接种方式适合紧急使用，对于新冠疫情高风险地区至关重要 [3]。2021年1月7日，科兴新冠灭活疫苗在巴西III期临床试验显示有效率为78%。

 

那么，中和抗体水平高低是否等同疫苗有效性强弱呢？

 

一直关注新冠疫苗进展的免疫学博士唐金艺表示，中和抗体滴度与保护性有明显的正相关性，但中和抗体滴度低也并不一定意味着保护性一定差。“目前的RNA疫苗一针后中和抗体水平就不高，但是保护性也很好。然而国内的灭活疫苗接种一针后的前期数据太少，后期也未公布一针后的保护率，所以无法准确评估。”

 

02 普通人需要检测接种后的中和抗体水平吗？

 

郭衡提供给《知识分子》的新冠疫苗接种知情同意书，还提到了免疫后样本采集，“为了解您的抗体水平，在征询您的同意后我们将采血2次”。但郭衡表示自己“并不知道怎么去检测，也没人联系我们”，而且他认识的接种过的人中也没有人被检测过。因此，他猜测抗体水平的检测“应该是小部分抽查”。

 

如果想了解接种新冠疫苗后自己的抗体水平，应该怎么办？朱凤才表示，“（接种过新冠疫苗去医院检测的抗体结果）不准确，最好在P3实验室做中和抗体检测。”

 

按照国药集团中国生物新冠灭活疫苗自愿接种证上的联系方式，《知识分子》拨打北京生物制品研究所的电话，并在自动语音的提示下选择了新冠疫苗接种后抗体阴性，收到自动回复称，在新冠疫苗临床研究过程中，需要抽取受试者的血清，然后将血清样本送到国家疾控中心进行中和抗体的检测。该抗体是专门针对新冠病毒的特异性抗体，需要在P3实验室进行用活的新冠病毒做中和实验。

 

该自动回复还称，普通医院不具备P3实验室和活的新冠病毒，主要采用胶体金法，仅针对IgM和IgG进行检测，无法有效反映新冠中和抗体的产生情况。但国家疾控中心是科研机构，无法接待个人单独检测。

 

根据2021年1月8日央广网的报道，国药集团中国生物副总裁张云涛表示不赞成在注射完新冠疫苗后，再到医院去做抗体检测，因为很多医院对新冠病毒抗体检测试剂不是检测的中和抗体，而是总抗体，其中包含中和抗体。现在说的抗体持久性主要指的是中和抗体的水平。张云涛还表示，试剂的质量差别较大，因此医院检测的结果不能完全代表是否产生中和抗体或者有中和抗体存在 [4]。

 

新冠疫苗的保护能持续多久？张云涛在上述报道中指出，从中和抗体角度看，新冠疫苗的保护时长支持6个月的数据，后续数据还在持续观察中。要最终确定新冠疫苗保护时长有无可能持续一年，至少要拿到14-15个月的观察数据。

 

随着国内新冠疫苗 “两步走” 接种方案的发布，北京、上海等地疾控中心近日发布有关新冠疫苗接种的通知中，均指出全程需要接种两针，期间至少间隔14天 [5,6]。根据已经发表的I/II期试验结果，国内已经上市的国药中国生物北京所新冠灭活疫苗以及两款批准用于紧急使用的国药中国生物武汉所、科兴中维灭活疫苗，效果较好的方案为0/14天、0/21天和0/28天，而间隔28天接种两针产生的中和抗体滴度更高。

pixabay.com

 

03 国外争议：第二针疫苗接种能否延迟？

 

接种时间太近没效果，如果推迟会怎么样？

 

近日，美国、英国和欧盟一些国家在为疫苗接种的时间间隔展开激烈讨论。本月初，英国卫生部门已经决定推迟辉瑞-BioNTech疫苗的第二剂注射时间，两剂疫苗接种时间间隔最长可达12周，超过规定的21天间隔期 [7]。一些国家也正考虑推迟第二针新冠疫苗的接种时间。

 

支持推迟一方的理由是，推迟接种第二剂能为疫苗产能和分配提供时间，让更多人可以接种疫苗提供保护。反对的声音认为，缺乏单剂接种长期的保护数据，延长两剂时间间隔可能会增加新冠病毒的耐药性 [8]。

 

2020年12月30日《新英格兰医学杂志》发表的Moderna三期临床试验数据显示，接种一剂Moderna疫苗，疫苗的有效性为80%-90%。该数据也被视为推迟第二针接种的有力支撑 [9]。辉瑞-BioNTech疫苗的数据显示，接种一针后疫苗的有效性至少为52% [10]。但持续时间均还未知。

 

对此，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均表态应按照已有临床数据授权的方案进行接种。2021年1月4日，美国FDA声明称，“有关首剂接种后的数据被误解了，在三期临床试验中，98%的辉瑞-BioNTech疫苗接种者和92%的Moderna疫苗试验接种者在三到四周的间隔期内接种了两针疫苗。这意味着疫苗接种者仅在三周或四周间隔期内有随访记录，无法就单剂疫苗接种后的保护效力和持续时间给出明确的答案。” [11]

 

欧洲药品管理局表示，新冠疫苗的有效性是基于研究数据，在此基础上进行任何更改需要更多的临床数据支持，否则将被视为 “超说明书用药”（off label use）[12]。

 

注：文中许紫、张衡均为化名

 

参考资料：

 

[1]http://www.nhc.gov.cn/xcs/fkdt/202012/3c29b1dcc9cb4967b67a2dc0be9020e6.shtml

 

[2]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30831-8/fulltext#

 

[3]https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(20)30843-4/fulltext

 

[4]http://china.cnr.cn/yaowen/20210108/t20210108_525385990.shtml

 

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/3ok9jJQPF5jhvBfs4mkThA

 

[6]https://mp.weixin.qq.com/s/3ok9jJQPF5jhvBfs4mkThA

 

[7] https://www.theguardian.com/world/2021/jan/03/why-britain-delaying-second-doses-covid-19-vaccines

 

[8]https://www.medscape.com/viewarticle/943533

 

[9]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389

 

[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?query=RP.

 

[11]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-following-authorized-dosing-schedules-covid-19-vaccines

 

[12]https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-ema-pfizer-idUSKBN2991Z3