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复旦神经科学家:成年人脑内不再有新生神经元|争鸣

成人大脑内还会产生新的神经元吗?| 图源:pixabay.com

导  读

成年人大脑内是否还有新生神经元?长期以来,这个问题都备受争议。援引最新的研究成果,复旦大学脑科学研究院研究员杨振纲指出,成年人脑内不再有新生神经元。他还分享了自己从事生命科学研究的一些经验与心得。

撰文 | 杨振纲

当我们长大成人后,成年大脑内到底还有没有新生神经元?这是一个非常重要的问题,也有着巨大的争议。2021年最新的实验证据给我们提供了一个比较清晰的答案:即成年人脑海马脑区内并没有新生神经元。接下来,我简要介绍一下这一问题的来龙去脉。


研究背景

成年人脑还会不断地产生新的神经元吗?这个问题,对于大多数从事脑科学研究的工作者来说,一般都认为,成年人脑内不会再有新的神经元产生。这是基于一个简单的逻辑,即,如果我们成年大脑内可以不断地产生或者替换新的神经元(这一过程,通常叫做成体神经发生),就像我们的血液系统一样,不断地更新换代(红细胞寿命120天,白细胞寿命不到2周,血小板寿命10天),那么,基于存储我们记忆的神经环路将不复存在或者将非常不稳定,人类也不会有灿烂的文明。 

然而,在1998年,发表在《自然医学》杂志(Nature Medicine)的一篇文章(Eriksson et al., 1998)显示,在成年人脑的特定脑区,比如海马脑区和嗅球,类似于成年小鼠,可以不断地产生新的神经元。作者先后检查了那些去世后自愿捐献遗体的大脑,在5位不同年龄人(57岁、58岁、67岁、68岁和72岁)的海马齿状回,都发现了有新生神经元的 “迹象”。

这篇文章带来了巨大的轰动,自发表以来,已经被引用8000多次。其中的原因之一,是近30年来,神经干细胞一直是脑科学研究的一个热点,与神经干细胞有关联的研究都很活跃;二是成年人脑中有新生神经元,这是一个全新的概念,足以颠覆传统观念。以前的观念认为,我们人类出生后,脑内的神经元将伴随我们走过一生,不可更改和替换。轰动的原因之三,就是海马本身是参与学习记忆的关键脑区,那么,这些海马新生神经元是不是参与了成人的学习和记忆、情绪调控、以及脑损伤后是否可以神经再生等,这些可能的功能,让从事脑科学研究的工作者浮想联翩。

然而,《自然医学》杂志这篇文章发表以后,也引起了一些人的思考和怀疑,毕竟文章当时只是看到了可能的 “新生的成熟神经元”(BrdU/NeuN双阳性细胞),但是并没有看到刚刚新生的不成熟的神经元。因此,这个文章所提供的证据,缺了一个环节,因为从神经干细胞到神经前体细胞,再到不成熟的新生神经元和成熟的神经元,是一个完整的证据链条,缺一不可。

 

新证据的解读

在《自然医学》杂志的文章发表20年后,2018年3月,《自然》杂志(Nature)发表了一篇与之结论相反的文章(Sorrells et al., 2018),该文章显示,神经发生存在于成年猕猴海马内,并且随着年龄的增加而下降,在23岁的猕猴海马脑区,新生的真正成熟的神经元已经非常少了。

随后,作者研究了不同年龄段的人脑海马组织(从14周大小的胎儿,到77岁的人脑组织,一共37个标本),结果发现,在新生儿的海马脑区存在大量的新生神经元,但是随后新生神经元的数量急剧减少,在1岁左右,海马脑区只有少量的新生神经元,到13岁左右,新生神经元的数量就极少了,到35岁左右,一般就很难检测到新生神经元了(DCX和PSA-NCAM双阳性细胞)。作者通过一系列的分析研究,得出结论,成年人脑内几乎没有新生神经元(或者几乎很难检测到)。

当然,实事求是地说,尽管这篇文章已经尽了最大努力,做了比较全面的分析,但是,也有其一定的缺陷性:文章所使用的新生神经元的标志物有限,基本上是靠免疫组织化学染色和电镜。尽管如此,这篇《自然》杂志的文章发表后同样是引起了巨大的轰动,文章发表4年来被引用近1000次,但是也引起了不少争议,领域内还是没有形成一个完全的共识。 

图1 本图上排显示一个7岁猕猴海马齿状回的脑切片(低倍);下排显示猕猴脑内海马齿状回的新生神经元(高倍放大)。这些新生神经元都同时表达DCX(绿色)和PSA-NCAM(红色)蛋白。这是判断成年脑内是否有新生神经元的一个非常关键的指标。这种细胞,在成年人脑内没有找到(早前发表的染色结果,许多同行认为不准确)。

2021年,《神经元》杂志(Neuron),先后发表了两篇成年海马脑区的单细胞核RNA测序(snRNA-Seq)的文章。第一篇文章(Ayhan et al., 2021)利用癫痫患者手术后切除的海马组织,对来自24岁到60岁患者的13万个单细胞进行了测序,没有发现真正意义上的新生神经元。第二篇文章(Franjic et al., 2021)对来自48岁到79岁的人脑海马组织的22万个单细胞进行了测序,同样没有发现新生神经元的踪迹。

由于scRNA-Seq(或者snRNA-Seq)是一个强有力的工具,往往可以在单个细胞内同时检测到1000-4000个基因。所以,在单细胞组学的数据中,没有发现新生神经元,是具有很强说服力的。本来以为,成年人脑内没有新生神经元这个结论,在2021年基本上已经明确了,可是,就目前根据同行的反馈来看,这个问题仍然没有达成共识。同理,杂志的编辑对持不同观点的双方,一般都会给他们一个平等的机会,让他们各自不断地发表出来他们的研究论文。

那么,成年人脑是否还有新生神经元呢?笔者根据这些新的数据,也有一个新的解读。那就是,现已证明,成年小鼠海马脑区的神经干细胞就是那一群胚胎期小鼠海马脑区的神经干细胞,他们所产生的新生神经元具有很强的共同特征。因此,小鼠成体神经发生的过程,从神经干细胞到神经前体细胞,再到不成熟的新生神经元和成熟的神经元,是一个完整的链条。这个现象,对于人类胎儿(和新生儿)海马脑区以及新生猕猴(和幼年猕猴)都是一样的。唯独在成年人脑海马脑区内,从接近35万个细胞中,找不到这一群具有胚胎或幼年新生神经元分子特征的细胞。这在很大程度上说明,成年人脑内没有新生神经元。我们有理由相信,随着越来越多的scRNA-Seq的数据出现(超百万个单细胞的测序),成年人脑内到底有没有新生神经元这个问题,或许将很快得到一个彻底的解决。

 

研究结论的意义

笔者认为,所谓的成体神经发生可能就是一个令人误解的概念。真正的概念是,成体神经发生就是一些脑区在出生后的继续发育。因此,成体神经发生可以叫做出生后继续发育(postnatal development)。比如小脑的颗粒细胞是这样,出生后继续发育,但是很快就发育结束了。海马齿状回出生后发育时间稍微长一点,高峰期不过2-6个月,绝大多数哺乳类在出生后1年左右,基本全部结束。嗅球出生后发育时间相对更长一点,但是,成年人脑的嗅球内,那些新生的、真正意义上有功能的神经元,几乎没有。

所谓哺乳动物的成体神经发生,不是成年才开始有的,也不是后天习得的,而是一个出生后不断减少的过程。这种现象与神经发育一脉相承,中间从来没有间断。相反,比如幼儿学习语言,学会走路,学会逻辑思维等,都是后天习得的。成体神经发生更像胎儿发育、幼儿生长,从胚胎期到青少年再到成年,生长越来越慢,最后停止。还是那句话,成体神经发生,归根到底就是出生后的继续发育,既然是发育,就没有不停止的道理。万物,皆有始,亦有终。

由于现代实验室往往需要花费大力气去申请经费,这与实验室的生存密切相关,所以那些从事成体神经发生的科研工作者,即便他们很可能已经理解,而且自己也相信,成人海马脑区没有新生神经元,这项研究实际上也没有什么重要意义了,但是他们为了经费和生存,选择了沉默。当然,这其中已有很多人现在干脆不做成体神经发生了。

所以,面对成年人脑内是否有新生神经元这样的课题,全世界实际上不再需要投入大规模的研究经费。如果这个时候还有人坚持不惜投入巨资和人力物力,继续去研究这个课题,甚至研究成年人脑新生神经元和学习记忆的关系,与情绪情感障碍的关系,或者与神经修复和再生的关系,那么,请首先仔仔细细地阅读文献、认认真真地分析现有的数据并花大力气去思考,然后再决定是否开始行动。

退一万步讲,即便偶尔在成年人脑内,发现了极少数的新生神经元,这相对于人脑内860亿个神经元来说,这些新生神经元的功能也可能是微乎其微的。另外,神经环路的稳定性对于其功能至关重要,这不同于划破皮肤以后的再生、外伤以后骨折的愈合、或者血液细胞的自我更替等。

 

一些感悟 

在这里,我利用这个机会,给从事生命科学研究的同行们,尤其是年轻人,重点说说我自己工作多年来的一些体会、建议和感想,因为每一个人在探索未知世界的过程中,总会走一些弯路,有一些教训,当然,成功的经验也是有的。

 

1 、弄清楚干细胞生物学和发育生物学的关系。

干细胞生物学,包括干细胞研究,细胞转分化、逆分化,组织再生,类器官(organoid)神经发生研究等等,都属于干细胞研究的范畴,本质上都是发育生物学的分野。因此,做干细胞研究,一定不可以离开发育生物学及其基本科学规律。否则,干细胞的研究可能就是无源之水、无本之木,就是空中楼阁、海市蜃楼。

以海马神经发生为例,小鼠海马齿状回的神经干细胞来源问题,现在已经很清楚了。现已阐明,这些神经干细胞不是在成年小鼠海马脑区内突然出现的,不是天上掉馅饼。相反,他们与齿状回发育期的那一群神经干细胞具有共同的胚胎起源,完全一脉相承,遵循相同的发育规律。

另外,干细胞的研究在体外做出的结果,最好在体内重复一下。在体研究所得出的结论,往往比在体外得出的结论更加可信。

 

2、弄明白干实验和湿实验的关系。

干实验和湿实验的关系,就是毛和皮的关系。皮之不存,毛将焉附。

做生物信息学(干实验)的人,绝对不可以离开做湿实验(每天都是瓶瓶罐罐和试剂,基本上是湿的东西)的同行的合作。不建议一味的为测序而测序,为发文章而发文章。做生信的人,最好本身就是做湿实验的出身,至少需要是一个博士水平。干实验和湿实验两者合作的基本范式是,重要的科学问题,首先由做湿实验的人提出来,再由做干实验的人去提供数据,然后一起分析,最好再做一些扎实的湿实验去验证。否则,单纯的干实验数据分析可能会非常不准确。

 

3、重视单个分子(基因或蛋白质)的生物学和系统(机体)生物学的关系。

还是以神经发生为例子,在海马脑区,同样的一个信号分子,可以在不同时间,不同地点(海马本部和齿状回),被反复使用多次,甚至发挥不同的作用。而在发育过程中,同一个地方的神经干细胞从来都是同时面对着各种各样的信号分子,然后在特定的时间,对自己的增殖分化等命运做出一个相应的选择(抉择)。

比如Wnt信号通路,对海马早期发育是非常重要的,但是在成年小鼠的海马内,β-catenin介导的Wnt信号对神经干细胞就不重要了。敲除Wnt信号通路中的β-catenin,对成体神经干细胞基本上没什么影响,因为这个时期,其它信号通路占据了主导地位。但是值得注意的是,小鼠成体神经干细胞仍然对非生理状态下外来的高浓度的Wnt分子做出响应,这是胚胎发育期留下的印记,这个响应,同样遵循海马发育期的基本规律。

总之,从孟德尔的遗传学定律,达尔文的进化论,到沃森(James Watson)和克里克(Francis Crick)的DNA双螺旋结构模型都已经强有力地证明,生命科学,和其它自然科学一样,具有很强的逻辑性和规律。当然,这也是我们同行的共识。

所以,生命科学研究绝对不可以 “集邮”。一个人早期的研究成果或许看上去类似 “集邮”,做了一点表面上零零碎碎的研究,但是,考虑问题从整体角度出发不能变,自己心中的长远目标不能变。

 

4、牢记科学传承和科学创新的关系。

科学研究首先是科学知识的学习、积累和继承。当代年轻的科研工作者,都已经不再因循守旧,墨守成规,不再对于那些有人才大帽子的人盲目崇拜。相反,他们都有很开放的思想,和接纳新生事物的头脑,也有着在某一领域打算推翻传统观念的强烈愿望。但是,要实现这个目标是非常不易的。科学知识的累计不是一朝一夕可以达到的。尤其是当代生物学,发表文章如此之多,令人眼花缭乱,每个年轻人都需要在浩瀚的文献中大浪淘沙,从各种数据中去伪存真(比如人脑新生神经元这一命题)。要达到这个水平,对大家平常的训练,那是要求非常高的!所以,首先要站在巨人的肩膀上(知识积累)。德才兼备,方可创新。

 

5、一颗雄心,两个准备。

年轻人从事和热爱生命科学研究,就要准备好有跑马拉松的决心,“板凳要坐十年冷”。同时,如有机遇,还要随时做好百米冲刺的准备。

与其它领域相比(比如体育,音乐,金融方面等),在生命科学研究领域,像沃森(James Watson)发现DNA双螺旋结构模型那样,一战封神,年少成名,是非常罕见的(沃森25岁发现DNA双螺旋结构,34岁获得诺贝尔奖,但是,实际上,DNA双螺旋结构的发现也是经历了累积、创新和冲刺的过程)。相反,像孟德尔那样,索性死了30多年之后,自己发现的伟大的遗传学定律,这个闪烁着人类智慧光芒的科学发现,才得到国际广泛认可,这种情况也是不少有的。

生命科学的研究贵在坚持,而不可半途而废。打一枪换一个地方,什么热门做什么,经常更换研究方向是不可取的。同样,如果你十年如一日,持之以恒,久久为功做一件事,那么取得成功也不是那么难的。

那么,对于我们有雄心壮志的年轻的科研工作者来说,这就必须要求自己从科学研究开始的第一天,就要瞄准领域内最重要的问题,做高水平的自由研究。要敢于面对最重要的课题,坚决不做那些可有可无的研究,不单纯追求论文数量的发表。在追求解决重要课题的过程中,练就一身真本领。这样,你可以时刻听候国家的召唤,有能力组成强有力的团队进行集体攻关(围绕当今世界的重要科学难题和国家战略需求,开展团队合作、协同攻关),甚至有时候要求必须百米冲刺(比如新冠疫情、疫苗的研究)。

最后,我引用一段名言作为本文的结尾,这段名言出自前苏联名著《钢铁是怎样炼成的》。“一个人的生命应当是这样度过的:当他回首往事时,不因虚度年华而悔恨,也不因碌碌无为而羞耻。这样,他在临死的时候就能够说:‘我整个的生命和全部精力,都已经献给世界上最壮丽的事业——为人类的解放而作的斗争。’ ” 我想,这段话一定会对当代年轻的科研工作者产生积极影响,鼓舞着他们去做大事情,去发现重要的科学规律,去发明新的科学技术,从而为人类文明发展进步做出新的更大贡献!

这是一个有家国情怀的科研工作者义不容辞的使命,比如你,还有我。

 

作者简介 

杨振纲,复旦大学脑科学研究院研究员。主要从事神经发育和神经干细胞相关研究,致力于寻找调控大脑皮质发育的关键基因及其分子机制。

 

参考文献:

Ayhan, F., Kulkarni, A., Berto, S., Sivaprakasam, K., Douglas, C., Lega, B.C., and Konopka, G. (2021). Resolving cellular and molecular diversity along the hippocampal anterior-to-posterior axis in humans. Neuron 109, 2091-2105 e2096.Eriksson, P.S., Perfilieva, E., Bjork-Eriksson, T., Alborn, A.M., Nordborg, C., Peterson, D.A., and Gage, F.H. (1998). Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 4, 1313-1317.Franjic, D., Skarica, M., Ma, S., Arellano, J.I., Tebbenkamp, A.T.N., Choi, J., Xu, C., Li, Q., Morozov, Y.M., Andrijevic, D., et al. (2021). Transcriptomic taxonomy and neurogenic trajectories of adult human, macaque, and pig hippocampal and entorhinal cells. Neuron.Sorrells, S.F., Paredes, M.F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley, K.W., James, D., Mayer, S., Chang, J., Auguste, K.I., et al. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377-381.

 



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