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余金权:用无尽的热情 激活沉睡的C-H键

余金权是C–H键活化领域最活跃的科学家之一 | 图源:受访者

导  读

“化学领域的任何重大科学问题都不是百米冲刺,而是马拉松。任何人要在三到五年之内解决一个重大问题,都是不可能的。你真的需要无尽的热情,才能走过一次又一次的失败,一路艰辛走到最后的成功。”

这是化学家余金权回顾自己个人研究生涯后的感悟。正是出于对化学研究的无尽热情,他带领团队开发了多个用于C-H键活化的新型催化剂,有很多已经用于工业生产上。

今日,《知识分子》推荐《国家科学评论》杂志对美国Scripps研究所教授余金权的专访,与读者分享。

访谈 | 赵维杰(NSR新闻编辑)

翻译 | 王宗安

美国Scripps研究所教授余金权是C–H键活化领域最活跃的科学家之一。他的团队开发了许多用于C-H键活化的新型催化剂(通常由金属催化中心和配体组成),致力于以最简洁、高效、高选择性的方式打破各类有机化合物中的C–H键,并将活化后的C原子与各类其他原子或基团相连接,从而 “随心所欲” 地合成各类化合物。

近期,《国家科学评论》(National Science Review, NSR)对余金权进行了一次专访,探讨C–H键活化这个充满魅力的研究领域,并听取他对自身研究经历的回顾、对青年科研人员的建议。

 

1、C–H键活化:进展与挑战 

NSR:在C–H键活化领域,过去20年中有哪些重要的进展?

余金权:要评价这一领域的进展,有必要将C–H键活化分为两个子领域:首先是烷烃的初始功能化,主要是用于燃料运输的甲烷氧化,或者是用于大宗化学品生产的烷烃功能化;其次是各类有机合成反应底物的进一步功能化,以制备具有新功能的复杂分子。

这两个子领域是截然不同的,评价标准不同、解决问题的方法也不同。将二者相互混淆,是阻碍C–H键活化这一领域发展的一个主要障碍,特别是在进一步功能化这个子领域。2002年,我们对 “发展用于有机合成的碳氢活化反应” 所面临的挑战进行了理性分析和深入思索,这是我们进入这个领域的第一个重要步骤。

对于甲烷或烷烃的氧化而言,挑战不在于反应性或选择性,因为我们可以在高压或高温条件下加入过量底物,来解决这些问题。这类反应通常只涉及一种或两种类型的C–H键,因此在选择性方面的主要问题就是避免过度氧化。在这种情况下,只需要一个好的反应的就足够了。事实上,最关键的挑战在于效率和成本,因为这类反应通常是用于生产相对便宜的大宗化学品,以及燃料或化学合成的原材料。很遗憾,在过去30年中,应对这一挑战的进展非常缓慢。一个合理的建议是,这个问题可以由异相催化或酶催化来解决。我们需要像沸石一样稳定、高效、便宜的催化剂。

对于脂肪酸、酮、胺、醇等各类有机合成底物的进一步C–H键功能化,一个巨大的挑战是被广泛使用的底物在温和条件下的反应性。选择性也是一个巨大的挑战,因为在这些底物中,由于官能团的存在,几乎所有的C–H键都是不相同的,每个C–H键的活化都将导致不同的分子结构。而且,复杂分子合成不只需要某一个转化反应,而是需要一系列合成步骤,依次形成不同的键,才能实现高效完美的合成。

为了系统地推进这个子领域的发展,我们提出了四个需要攻克的核心挑战,我称之为4Ys:

1、反应性(ReactivitY):使用多种多样的天然底物,来形成多种多样的碳-碳和碳-杂原子键;2、对映选择性(EnantioselectivitY):对四面体碳中心进行去对称化从而控制C–H金属化过程中的手性;3、位点选择性(Site-selectivitY):在没有传统电子或位阻效应的情况下,选择性地远程活化多个C–H键;4、可持续性(SustainabilitY):使用可大规模工业化的绿色氧化剂,如分子氧或过氧化氢水溶液作为当量氧化剂,实现催化转化。

在过去10年中,我们在解决这四个挑战方面取得了一些重大进展,这主要是得益于我们实验室发明的六代新型的基于配体的双功能催化剂。

 

NSR:请介绍一下你们实验室设计的新型催化剂。它们为解决4Y挑战提供了哪些帮助?

余金权:我们的第一个突破,是在2008年发现了一种基于单保护氨基酸(mono-protected amino acids, MPAA)的双功能Pd(II)催化剂。我们观察到这种MPAA配体可以极大地加速C–H键活化,并促进碳-碳和碳-杂原子键的多种后续成键,那一刻我们就知道,我们找到了一个“游戏规则改变者”。

我们通过多年的研究发现这个配体实际上是双功能的。通常,在催化中配体通过配位来调节金属中心的性质。而MPAA配体还有另一个至关重要的作用:单保护氨基直接参与过渡态并切割C–H键。基于这一基本认识,我们先后开发了五代新型配体:MPAQ、MPAO、MPAAm、MPAThio,以及最近的吡啶-吡啶酮配体(Pyri-Pyri ligand)。这些手性配体也使我们在经过了半个世纪的长期探索之后,首次通过不对称金属化实现了对映选择性的C–H键活化。

 

NSR:你的反应已经在工业上应用了吗?

余金权:是的,有很多。我的讲座教授席位正是由著名药业公司施贵宝(我的合作者)捐赠的。例如,我们的一个C–H键内酯化反应已被辉瑞用于研发极具挑战性的正效异位调节剂。诺华还将我们的一个C–H键活化反应应用于工艺化学,将步骤减少了一半。我们的四氢吡咯对映选择性C–H甲基化反应也催生了 Abide Therapeutials 公司的候选药物,这家公司是我的同事 Benjamin Cravatt 创立的,最近被Lundbeck以4亿美元收购。

我们的烷基胺的C–H芳基化和苯乙酸的C–H偶联反应被 Vividion Therapeutics 公司(我本人是联合创始人之一)用于合成一个专为药物发现而设计的小分子库。通过该分子库发现了许多有潜力的候选药物,最近被拜耳公司以20亿美元收购。

从化学合成的角度来看,最激动人心的应用将出现在大规模药物工业生产。我们正在与包括百时美施贵宝和艾伯维(Abbvie)在内的制药公司合作,优化并放大我们的反应。我相信在不久的将来,我们的一个室温C–H羟基化反应将用于药物工业生产。

 

NSR:用于C–H键活化的催化剂通常基于钯或铜等金属。哪种金属的催化效果最好?为什么?

余金权:从20世纪60年代到21世纪,许多其他金属,如铱(Ir)、铑(Rh)和钌(Ru),都曾被用于C–H键活化研究。我们选择研究Pd(II),是因为我们的目的不是仅仅发展一个反应或形成一个键。合成过程中的每个步骤需要形成不同的碳-碳或碳-杂原子键。最初,我们希望能开发一系列可用于合成的转换反应,并避免不必要的相互转换反应。要实现这个目标,Pd(II)潜力最大,因为在交叉耦合反应中,Pd-C键具有非常多样的反应性。 

Cu(II)也可以应用于多种C–H键活化反应,这个发现是C–H键活化领域中最让人意想不到的惊喜之一。我们使用铜催化剂和分子氧,尝试模仿生物体系的C–H羟基化反应,并在2006年意外发现了第一个C–O键形成反应(这篇论文已被引用了1000余次)。随后的机制研究表明,这并不是一种仿生的氧化反应,相反,我们可能偶然发现了一种意想不到的有机金属C–H键活化反应,与Pd(II)催化反应类似。

这一发现开启了对Cu(II)催化剂的系统性研究,以及过去15年中我们实验室开发了许多铜催化的碳-碳和碳-杂原子键的C–H键活化反应。其他实验室也在Cu(II)催化剂研究领域做出了许多有趣的贡献。 

然而,与Pd(II)催化剂相比,要宣告Cu(II)催化剂获得了重大突破还有很长的路要走,这主要是因为我们还没有找到有效的配体。

 

NSR:C–H键活化领域还存在哪些挑战?

余金权:从实际应用的角度看,挑战是:

1扩大各类主要天然底物的范围,包括脂肪酸、酮、胺和醇;2将脂肪族链的活化位点再延伸至更远离官能团的一个或两个碳;3将催化循环增加到1000-10,000水平,以实现大规模生产;4使用分子氧、过氧化氢水溶液等实用氧化剂进行更广泛的碳氢键活化反应。

从知识的角度来看,我们需要发明更多的方法和新的催化剂来提高位点选择性和对映选择性。

简言之,解决这些挑战的关键是以下三点:第一,配体发现;第二,配体发现;第三,还是配体发现。

 

NSR:中国科学家在C–H键活化领域的表现如何?

余金权:他们是这个领域中的一支重要力量,其中有些成果是非常独特的。例如,雷晓光团队(北京大学化学生物学系)利用我们实验室开发的多个C–H键活化反应合成了(-)-Incarviatone A;李昂团队(中国科学院上海有机化学研究所)利用我们的一个对映选择性C–H键活化反应不对称合成了Delavatine A;史炳锋团队(浙江大学化学系)利用我们提出的手性瞬时导向基团策略,完成了(+)-Steganone的全合成;陈弓实验室(南开大学化学学院)利用C-H键活化反应,非常优雅地合成肽基天然产物;梅天胜团队(中国科学院上海有机化学研究所)在利用电化学方法来建立钯催化的C–H键活化反应的氧化还原催化循环方面,做出了先驱性的工作;叶萌春实验室(南开大学化学学院)最近报道了一种镍催化的远程位点选择性C-H键活化反应;戴辉雄实验室(中国科学院上海药物研究所)在拓宽Cu(II)催化的C–H键活化转化方面做出了重大贡献。

 

2、对有机化学领域的展望 

NSR:合成化学领域有新方法出现吗?

余金权:有机化学家一直在发明新方法,来应对各种挑战。例如,复杂稠环的形成、碳水化合物合成、核苷酸合成、含氟化合物的合成,电化学催化和光化学,都仍在取得重要的进展。我预计,我们在2006年开启的铜催化C–H键活化反应研究将在未来10年内获得令人意外的发展。

 

NSR:对于各种各样的底物和反应,会否有通用(universal)的催化剂或者通用的催化剂设计方法? 

余金权:在催化剂设计领域,“通用” 可能是一个错误的词汇。即使是在传统的双键化学领域,期望存在一种通用催化剂也是幼稚的。酶是催化剂设计的杰作,大自然赋予了酶非凡的选择性,因而不可避免的使其底物范围受限。相比之下,合成化学家开发了许多可以适应更广泛底物的催化剂,我们称这类催化剂为广泛有用的催化剂(broadly useful catalysts),而不是通用催化剂。

从原理上看,选择性是通过精确的分子识别实现的,因此,使用同一催化剂在不同种类的底物上实现高选择性是不可能的。此外,不同的碳-碳或碳-杂原子成键反应通常需要不同的催化剂结构。理想的情况是,我们可以将底物分为多个主要类别,并为它们分别设计不同类型的催化剂,我们正是这样来研究C–H键活化反应的。我认为,广泛催化剂(general catalyst)的金标准是能够催化10,000个底物。

不过,确实有一些原则,可以普遍地应用于各种不同催化剂的设计。例如,我们利用底物弱配位实现熵需求和双功能配体提高焓贡献的概念,在不同类别底物(例如羧酸和胺)的催化剂设计中已获得广泛成功。

 

NSR:您将自己的工作描述为 “分子编辑”(molecular editing)。这具体是什么意思? 

余金权:意思是通过将C–H键转化为在合成中有用的其他键,从而以任意顺序在任意位置上去改变一个分子。在这个意义上说,单单选择性活化某一根特定C–H键是不够的。最大的挑战是要能够按照任意顺序依次立体选择性地活化多个C–H键,以满足给定多步合成的需要。 

在我看来,分子编辑是获取化学空间极端多样性,并实现理想合成的终极工具。简单来说,它是合成化学领域的阿波罗17号登月任务。[译注:阿波罗17号是阿波罗计划的最后一次任务。]

 

NSR:“按照任意顺序依次活化多个C–H键” 的方法是什么?

余金权:底物分子的结构千差万别,因此也需要使用不同的方法。通过电子和空间效应控制位点选择性的经典方法仍然很有价值,但非常有限。

大多数具有重要合成意义的C–H键通常远离官能团,并拥有相似的电子性能,因此很难依赖现有的教科书理论。如果深入研究酶的催化过程,你会发现酶能够与底物形成多重弱相互作用,从而实现高效的位点选择性催化。这种选择性通常被归因于酶的复杂的结合口袋,它引导(也可能是误导)合成化学家去模仿这种神奇的结合口袋,而不考虑导向作用,但是获得的成功非常有限。然而,如果你深入分析脂肪酸的酶位点选择性远程氧化,并提炼出其基本原理,你就会意识到酶是远程导向的大师,而位点选择性受控于大环过渡态的距离和拓扑结构。

基于这一认识,我们建立了一种新的方法,称为 “木匠法”(carpenter’s approach),其中的催化导向模板经过设计,能够与底物可逆相互作用并形成大环过渡态。距离和几何形状决定过渡态的能垒,从而控制位点选择性。

 

NSR:2021年诺贝尔化学奖被授予 Benjamin List 和 David MacMillan,以表彰他们对有机催化的贡献。这项工作与你的研究领域有关吗?

余金权:有机催化是除了金属催化之外,能够制备手性分子的一种重要的方法,它的核心是使已有的反应获得对映选择性。通常,这些反应涉及活泼的官能团,而立体化学选择性主要来自于平面π键。惰性C–H键的活化则专注于发明新的反应,提供合成的新逻辑。C–H键活化反应中的对映选择性涉及一个完全不同的立体模型,即破坏四面体碳中心的对称性。毫无疑问,对映选择性C–H键活化反应也将对不对称催化产生变革性影响,这是我实验室一直试图解决的一个主要挑战。

 

3、思考和建议:保持激情,用心分析

NSR:你获得2016年 “麦克阿瑟天才奖” 已经五年了。你是怎么使用那笔奖金的? 

余金权:它在很多方面对我帮助巨大。在2016年,尽管我们已经有了一些很有潜力的发现,但是我们还在黑暗中探索,不清楚我们能将该领域推到多远。研究一个具有挑战性的课题风险很高,可能失去资金,甚至失去工作。这笔奖金让我能够去探索真正的高风险课题,而不必追求短期成果,以获得年轻科学家们梦寐以求的各种认可(这当然是可以理解的)。

 

NSR:你是如何选择研究课题的?你喜欢基础性的工作,还是困难的、有趣的,或者有用的?

余金权:理想情况下,你当然希望自己的课题具备所有这些特点。如果选择得当,这些特点之间是可能彼此重叠的。例如,我们用手性恶唑啉导向不对称C–H键活化的第一个项目就是非常基础和重要的,因为当时还没有人建立模型系统来研究过C–H断裂的手性过渡态。但是显然,如果这个课题停留在这个水平,它是没有应用价值的。由于这个问题很有趣,并且可以为该领域提供关键的缺失知识,我在2002年选择了它。

我们在2009年开展的远程C–H键活化项目是非常困难的。我们最初建立的系统很牵强,同样无法应用。我们选择它,不仅因为它很有趣,也因为我们看到了它的潜力。

我们在使用分子氧和过氧化氢水溶液氧化剂的最新研究是非常重要而且有应用价值的。这些研究不仅填补了重要的科学空白,而且使C–H键活化反应更接近大规模工业化生产。

在化学研究中,一个重要的课题往往需要经过许多小步骤,才能最终达到每个人都能看到其重要性和应用价值的阶段。时至今日,我们的某些课题和成果仍然被很多人批评说是脱离实际的。比如很多人都批评我们使用导向基团,因为大多数人仍然无法区分甲烷或烷烃的非导向活化反应与合成底物的反应,并因此受到误导。所以,有长远眼光,能看到重大挑战并逐步解决问题,是至关重要的。

 

NSR:新冠疫情对你的研究有什么影响吗? 

余金权:我出差更少了,会议更少了,思考的时间却更多了。事实证明,这不是一件坏事。今年(2021年)我们实验室产生了几个有新意的思路,它们带来了非常激动人心的发现。比如我们建立了催化剂设计中的一个重要概念,即通过互变异构获得双功能配体,第一次实现了基于分子氧的C–H羟基化。这项工作已经发表在《科学》杂志上。

当然,疫情也提醒了我,应该更加注重如何利用我们的新反应来研发药物。Scripps研究所有一个项目,致力于开发针对新冠病毒的小分子药物,我也在外围参与,在需要的时候提供任何可能的帮助。

 

NSR:多年来你一直留着标志性的 “爆炸头”。你是从什么时候开始留这个发型的?有什么原因吗? 

余金权:主要是我在剑桥大学读书的时候,理发要花不少钱和时间。在成为Scripps的教授之后,我开始更多地光顾理发店,但是我发现我的同事们都不喜欢我的短发造型。我们的系主任Nicolaou教授甚至把我叫到他的办公室,就此进行了一次严肃的交谈。我记得他说:“金权,你能帮我个忙,保持你的发型吗?因为这个标志性的发型与你那些疯狂的化学反应很般配。” 我的密友 Phil S. Baran,另一位杰出的合成化学家,曾经开玩笑说:“你必须保持你的发型,否则,你的H指数(hair index)就不会像过去10年那样快速增长了。”

 

NSR:你精力充沛、充满激情,许多其他成功的科学家也有类似的性格。你认为科学家有必要充满激情吗?

余金权:是的,化学领域的任何一个重大科学问题都不是百米冲刺,而是马拉松。任何人要在三到五年之内解决一个重大问题,都是不可能的。你真的需要无尽的热情,才能走过一次又一次的失败,一路艰辛走到最后的成功。

 

NSR:在你的科学生涯中,有哪些人或者事对你产生过重大影响吗?

余金权:有很多。我的硕士导师肖树德在实验设计方面给予了我极大的信任,让我获得了强大的自信。我的博士导师,已故的 J. B. Spencer 博士,是一位非常特别的朋友,他就像一位兄长,大大缩短了我了解西方科学文化和生活习惯的时间。

我的博士后导师 E. J. Corey 教授是有机化学领域的大科学家,也拥有伟大的人格魅力,他像一位父亲一样为我职业生涯的每一步提供建议。我在2002年提出第一个关于不对称碳氢活化独立课题的时候,他给予了我至关重要的影响。我还清楚地记得,我把自己的计划书草稿拿给他看的时候,他在第一页画了一个红色的感叹号,只对我说了一句话:坚持这个想法!(Stick to this idea!)

 

NSR:你对年轻的化学研究者有什么建议? 

余金权:要专注、要热情、要能够自我批评,最重要的是,要完全的诚实,并拥有分析能力。

我们都听过 “跳出固有思维的框框” “从0到1” 这样的说法,但是你需要拥有卓越的分析能力,才能弄清楚什么是 “固有思维”,框框的里面是什么,外面又可能有什么,什么才是有意义的从0到1。

 

本文原标题是“Activate C–H bonds with tons of enthusiasm: an interview with Jin-Quan Yu”,2021年12月28日在线发表于《国家科学评论》,《知识分子》获授权首发该文中文翻译。

原文链接:Activate C–H bonds with tons of enthusiasm: an interview with Jin-Quan Yuhttps://doi.org/10.1093/nsr/nwab229

 



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