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厌食症如何发生?两种明星分子的双向调节或可解释

厌食症如何发生?| 图源:pixabay.com


导  读
神经性厌食症的病理生理学机制还不明确。一项发表于5月2日的研究,分析了16992名神经性厌食症患者的基因组,对多巴胺、血清素和神经性厌食症的深度探索为我们提供了新的视角,为开发这种复杂且威胁生命的疾病提供了新的治疗思路。
 

撰文 | 李可

责编 | 既来知

夏天到了,减肥又成为很多人无法逾越的一道坎儿。多数人的减肥表现为:口号喊得震天响,行动起来轻飘飘。

但是,在我们周边真的存在一类人群。他们强烈害怕体重增加,对体重和体型极度关注,盲目追求苗条,甚至伴有代谢和内分泌紊乱。在医学上,他们被称为神经性厌食症(Anorexia nervosa, AN)。这是一种表现为进食障碍的精神疾病,严重者可因极度营养不良而出现恶病质状态、机体衰竭从而危及生命 [1]。

神经性厌食症患者中女性数量是男性的近10倍,以青春期及年轻患者为主。运动员、舞蹈工作者、大学生等是神经性厌食症高危人群 [2]。

神经性厌食症的病理生理学尚不明确,目前也没有批准上市的有效治疗药物。因此,研究其发病机理,对积极改善预后、挽救患者生命具有重要意义。

通过对16992名神经性厌食症患者的基因组进行分析,科研人员已经发现多巴胺(dopamine,DA)和血清素(serotonin)神经元是与神经性厌食症最相关的两类细胞 [3]。

多巴胺和血清素是大家比较熟悉的明星分子。

多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质,由中脑多巴胺神经元释放,参与调控奖励、运动学习和药物成瘾等行为。其中,中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)的多巴胺(DAVTA)神经元已被证实参与调节进食和运动等动机性行为 [4],并且一些多巴胺功能障碍可能会加剧神经性厌食症的发展和/或持续 [5]。

血清素是一种古老的单胺类神经递质,又名5-羟色胺(5-HT),主要由中缝背核(dorsal Raphe nucleus,DRN)的神经元合成,可调节知觉、认知、情绪状态、昼夜节律、食物摄入和繁殖等,也与运动激活、疼痛控制和自主神经系统的调节有关 [6]。有研究表明,5-HT类似物可在啮齿动物和人类中诱导强效厌食症,此外,神经性厌食症患者脑脊液中5-HT代谢物升高,表明大脑中5-HT生物利用度增加。大量的脑成像数据也显示,在神经性厌食症患者中,5-HT受体结合和5-HT转运体活性增加 [7]。

早期研究表明,有一小部分DAVTA神经元支配着5-HTDRN神经元活动 [8]。有趣的是,DAVTA神经元具有两种放电模式:DAVTA神经元低频紧张性放电(tonic firing)会释放低水平的DA,主要激活高亲和力D2多巴胺受体(DRD2);相反,DAVTA神经元也可以在高频率下表现相位爆发(phasic bursting),产生瞬时的高水平DA释放,激活低亲和力D1多巴胺受体(DRD1)。

那么,DAVTA神经元对5-HTDRN神经元的支配效果是否因上述刺激强度而异?此神经环路对动物摄食行为又有怎样的影响?是否可以据此找到潜在的神经性厌食症治疗策略?

为解决上述系列问题,美国贝勒医学院的徐勇博士团队开展了深入的研究,发现小鼠DAVTA神经元可调节5-HTDRN神经元活动,并且以强度依赖的方式通过多巴胺受体DRD2或DRD1的变化促进或抑制小鼠的进食行为:低强度刺激DAVTA会激活受体DRD2,抑制5-HTDRN神经元,引起食量增加;高强度刺激DAVTA可激活受体DRD1,兴奋5-HTDRN神经元,引起厌食 [9]。该工作于2022年5月2日在发表在《自然·神经科学》。

 “这项研究从体外放电到动物行为研究了不同水平的多巴胺和血清素神经元的相互作用,并提供了一个新的想法,即多巴胺通过血清素神经元双向调节进食行为。” 未参与这项工作的哈佛大学神经生物学家 Mitsuko Watabe-Uchida 博士评价道。

他认为,这项研究不仅在动物进食方面提供了许多新角度,而且在通过多巴胺-血清素相互作用进行行为控制方面也提供了更多的新见解。 

 细胞生物学 

DAVTA对5-HTDRN神经元的双向调控

由于DAVTA神经元和5-HTDRN分布的解剖部位存在差异,研究人员首先利用神经环路示踪技术证明DAVTA是否可以投射到5-HTDRN神经元所在的中缝背核区,并利用切片电生理实验结合使用DRD1和DRD2拮抗剂探究5-HTDRN神经元上DA受体的功能。结果表明,低浓度DA通过DRD2受体抑制5-HTDRN神经元,而高浓度DA主要作用于DRD1,激活5-HTDRN神经元。

进一步的研究发现,低频刺激(2 hz)的DAVTA神经元通过DRD2介导机制抑制5-HTDRN神经元,而高频刺激(10-30 hz)的DAVTA神经元通过DRD1介导机制激活5-HTDRN神经元。

 行为学 

DAVTA→5-HTDRN神经环路对小鼠摄食行为的双向调节

确认了DAVTA→5-HTDRN神经环路和其强度依赖性调控特点,研究人员结合光遗传学和光纤记录技术,对神经环路如何调节动物的正常摄食行为,特别是DRD1和DRD2介导下的潜在效应展开了探索。结果表明,低频(2 hz)、高频(20 hz)两种放电模式对小鼠进食行为产生了完全相反的影响。其中,低频放电通过DRD2促进进食,而高频放电通过DRD1抑制进食。这也进一步确定了DAVTA神经元在小鼠进食调控中5-HTDRN神经元的一个上游调节器。

病因解释 DAVTA和5-HTDRN神经元可调节小鼠厌食症

研究人员进而运用特殊的小鼠模型(ABA)确定DAVTA和5-HTDRN神经环路对神经性厌食症样行为的调节作用。该小鼠模型能模拟人类神经性厌食症的一些临床症状。结果表明,选择性抑制DAVTA神经元至少可以部分缓解ABA小鼠的厌食症和多动症,从而显著提高存活率;阻断5-HTDRN神经元的合成可以预防ABA小鼠的厌食症和多动症。

从DRD1和DRD2两种受体角度来讲,5-HTDRN神经元中DRD1的缺失减弱了神经性厌食症表型,而DRD2的缺失会使小鼠更容易减重。此外,DRD1拮抗剂部分缓解了ABA小鼠的神经性厌食症表型。因此,无论是激活DRD2还是抑制DRD1都可能产生治疗效果。

“这篇论文引起我的注意有两个原因。首先,它非常优雅地展示了通过多巴胺能输入对血清素神经元的刺激强度依赖性调节,并表明这种调节双向调节进食。其次,它在神经厌食症小鼠模型中显示了这一机制的重要性,而这是一种常见但致命的的疾病,而这种疾病在神经科学中的研究尚少。”《自然·神经科学》主编 Shari Wiseman 博士评论道。

该研究对多巴胺、血清素和神经性厌食症的深度探索为我们提供了新的视角,为开发这种复杂且威胁生命的疾病提供了新的治疗思路。

论文作者徐勇博士向《知识分子》介绍了他对未来研究的两个设想:第一,除多巴胺外,素还受到其他多种神经递质的调控,包括谷氨酸,伽马氨基丁酸等,因此血清素可能作为一个平台整合各种不同的神经信号来调控摄食行为;第二,神经性厌食症患者具有比较明显的性别差异,在人类中对女性的影响更大,本研究使用的神经性厌食症小鼠模型均为雌性小鼠。他表示,后续研究会利用动物实验探究DAVTA→5-HTDRN机制是不是也存在性别差异,如果有的话,探索其具体机制。

 

参考文献:

[1]郭怀珠,郑瑞茂.神经性厌食症发病机理与治疗进展[J].生理科学进展,2020,51(06):401-407.

[2]Franko, D.L, Keshaviah, A., Eddy KT, et al.A longitudinal investigation of mortality in anorexia nervosa and bulimia nervosa. Am J Psychiatry, , 170, 917-925(2013).

[3]Watson, H. J. et al. Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa. Nat Genet 51, 1207-1214, doi:10.1038/s41588-019-0439-2 (2019).

[4]Tsai, H. C. et al. Phasic firing in dopaminergic neurons is sufficient for behavioral conditioning. Science 324, 1080-1084, doi:10.1126/science.1168878 (2009).

[5]Barbato, G., Fichele, M., Senatore, I., Casiello, M. & Muscettola, G. Increased dopaminergic activity in restricting-type anorexia nervosa. Psychiatry Res 142, 253-255, doi:S0165-1781(05)00407-5 [pii]10.1016/j.psychres.2005.07.031 (2006).

[6]D. J. Walther, J.-U. Peter, S. Bashammakh, et al. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform[J]. Science 299(5603): 76-76(2003).

[7]Bailer, U. F. et al. Interaction between serotonin transporter and dopamine D2/D3 receptor radioligand measures is associated with harm avoidant symptoms in anorexia and bulimia nervosa. Psychiatry Res 211, 160-168, doi:10.1016/j.pscychresns.2012.06.010

[8] Li, Y. et al. Rostral and Caudal Ventral Tegmental Area GABAergic Inputs to Different Dorsal Raphe Neurons Participate in Opioid Dependence. Neuron 101, 748-761 e745, doi:10.1016/j.neuron.2018.12.012 (2019).

[9]Cai, X., Liu, H., Feng, B. et al. A D2 to D1 shift in dopaminergic inputs to midbrain 5-HT neurons causes anorexia in mice. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01062-0

 

 



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