新冠疫苗接种次数越来越多，有意义吗？| 图源：istockphoto.com,kiattisakch

编者按

最近，一些国家已经上市二价奥密克戎疫苗，还有一些人在不到两年时间里可能已经接种第5针新冠疫苗了。新冠疫苗接种次数越来越多，但病毒的免疫逃离和人群的突破性感染越来越普遍。既然打了新冠疫苗还会感染，那不断增加的接种次数到底能带来什么？如今的新冠疫苗到底在起什么作用？未来的新冠疫苗接种策略将走向何方？

撰文 | 周叶斌

责编 | 王雨丹

相比2020年底新鲜出炉时的风光无限，过去这一年来新冠疫苗好像越来越 “窝囊” 了。在全球超过60%的人口完成了疫苗接种的今天，感染病例数仍然非常高。曾经，完成新冠疫苗接种后仍感染的案例还能引发媒体关注，如今，突破性感染（breakthrough infection）早已是家常便饭。

尽管表现不 “尽如人意”，但疫苗接种的针数仍越来越多：从最一开始的一针（部分腺病毒新冠疫苗）或两针接种完就属于完成接种，到后来再过半年可以接种增强针，再到现在有的国家开始了第三针增强针接种。关于新冠疫苗加强针的许多疑惑或许普遍存在于民众心里，我们今天就来聊聊这些问题。

防不了感染的疫苗还有用吗？

或许是因为最早公布三期临床试验结果的两个新冠mRNA疫苗数据过于亮眼，新冠疫苗进入实战后，我们的期望值起点极高。当时，两个mRNA疫苗有效性均在95%左右，试验中安慰剂组收集的新冠病例数超过150例，疫苗组病例仅在10例上下（疫苗组为1.5万或2万余人），以至于连分析突破性感染的原因都很困难 [1-2]。严格来说，临床试验中检测的有效性不是绝对防感染的有效性，而是有症状的新冠疾病，但后续早期的真实世界跟踪证实，mRNA疫苗阻断无症状感染的能力也不错 [3]。

在2021年上半年，我们也看到，以色列、欧美等地随着疫苗接种率的提高，新冠感染人数出现下降。可当时疫苗防感染的有效性是基于什么机理呢？以现在事后诸葛的分析来看，防感染贡献最大的是mRNA疫苗诱导了极高的中和抗体滴度。这有多重证据，比如，与mRNA疫苗同时期完成临床试验的腺病毒疫苗与灭活疫苗，诱导中和抗体滴度较低，临床试验中展现出来的以防轻症感染为主的有效性也更低 [4]。另外，在动物模型的新冠病毒攻毒试验中输入足够高的中和抗体，也能防护攻毒 [5]。

中和抗体是指可以阻断病原体侵入细胞的抗体，较高滴度的中和抗体能高效防感染很容易理解。可随着时间的推移及免疫逃逸突变株的出现，以中和抗体介导的防感染对新冠病毒是越来越不够用了。中和抗体与所有抗体一样，都是由B系淋巴细胞分泌的蛋白质。维持对新冠病毒的高滴度中和抗体，意味着要维持大量特异识别新冠病毒的B细胞，再由后者不断生产抗体。这会是一个非常 “耗能” 的过程，甚至在进化上会是一种劣势。因此，和针对其它病原体的抗体一样，新冠疫苗接种后形成的中和抗体，在没有遇到对应抗原（如新冠病毒或再度加强接种）的情况下会随时间自然衰减。

图1 与病毒结合的中和抗体可阻止病毒进入细胞（红色为细胞、绿色为病毒、蓝色为中和抗体）| 图源：wikipedia

对于有些病原体，不需要很多的中和抗体也能有效阻断感染，比如HPV，这就让HPV疫苗的有效性维持时间非常长，目前认为至少在十年以上。而新冠显然不属于这类可以靠少量中和抗体就阻断感染的病毒。

2021年夏天，传播速度更快的德尔塔变异株横空出世，令那些接种疫苗时间较久的人发生突破性感染的机率大增。而2021年底开始占据主导地位至今的奥密克戎变异株，又通过免疫逃逸给疫苗的防感染带来了新挑战。

新冠病毒通过S蛋白与人体ACE2受体结合感染人体细胞，中和抗体通过与S蛋白结合（特别是与S蛋白的RBD区域结合）来阻断这一过程。但与原始病毒株比，奥密克戎变异株在S蛋白上出现了大量突变，导致过往感染或疫苗接种所带的中和抗体滴度大减，防感染的能力更是从此捉襟见肘。

奥密克戎出现后的新冠进化趋势也出现了变化：以免疫逃逸上一个主流变异株为新方向。例如，如今占据全球主流的BA.4/5株系对2021年底席卷全球的BA.1有免疫逃逸 [6]。从原理上看，这很可能是由于，如今全球绝大多数人通过疫苗接种及自然感染，对新冠病毒多少都有了免疫基础，新的突变株不得不以突破这种免疫基础为进化方向才能有出头之日。甚至过往的奥密克戎主流亚株因传播速度快，在人群免疫基础中占比高，只有能免疫逃逸上一个主流奥密克戎亚型的新毒株才可能感染宿主，等于是逼着奥密克戎亚株间 “内卷”。

最近，包括BQ.1、BQ.1.1、BF.7、BA.2.75.2等BA.4/5或BA.2.75亚株的子系病毒株开始对BA.5展现出 “增长” 优势，这种增长优势在人们的印象里就成了病毒传播速度越来越快、R0值越来越高。实际上，这些新支系目前没有在潜伏期、隔代时间等传播特征上出现差异，反倒是多个独立进化出来的新支系出现了相同的S蛋白新突变，反映了在过往奥密克戎亚株免疫屏障的选择压下，新支系们趋同进化，寻找免疫逃逸上的突破口。

中和抗体随时间推移出现下降、病毒在免疫逃逸的方向上进化，二者叠加，如今我们不仅看到突破性感染日趋普遍，还看到二次感染不断增加，两次感染间的间隔也不一定会很久。比如，美国卫生部长在今年5月第一次感染新冠，6月时再次感染，间隔不到一个月 [7]。
面对越来越普遍的突破性感染与二次感染，很多人出现对疫苗作用的疑惑也是可以理解的。毕竟当初疫苗上市时我们的期待是接种完疫苗（或者说绝大多数人接种完疫苗），新冠就不会再找我们麻烦了。现状与期望显然有落差。

可是，防不好感染是否就意味着新冠疫苗没用了呢？如果我们参考常见的呼吸道病毒（如流感病毒、RSV病毒），疫苗接种以及防范目标都是降低严重感染的风险，而不是绝对阻断感染。甚至在新冠疫苗的临床试验中，目标也是减少疾病风险，不是阻断感染。防感染有效性的难以为继，只能说是让新冠疫苗的作用回归呼吸道传染病的正常期望。而在防止重症的作用跟踪里，新冠疫苗交出的答卷要好得多。

疫苗防重症的作用更关键也更持久

尽管我们面对的是同一种新冠病毒，但感染后人群中却能展现出巨大的临床差异。在感染后的临床表现这个谱系上，除了全程无症状、不检测都不知道自己感染和严重到导致死亡的两极之外，中间还有感冒般的轻症和症状较重需要住院治疗等表现。从医学角度看，症状更严重的情况才是需要去解决的，没有人在为普通感冒研发疫苗，也没有人尝试去完全阻断感冒的传播。

可以参考另一种极为常见的呼吸道病毒RSV（呼吸道合胞病毒），这也是一种传播力很强、感染非常广泛的病毒，到3岁时几乎所有人都会感染一次。类似新冠，人体感染RSV后的免疫保护并不持久，一生中会反复感染。但对于绝大多数人来说，RSV感染会局限在上呼吸道，表现与普通感冒无异。

如今，多家药企激烈角逐RSV疫苗研发，目的也不是解决这些反复出现的上呼吸道感染，而是针对老年人与婴幼儿这两个高危人群。对于这些人，RSV有较高风险造成下呼吸道感染甚至危及生命 [8]。如果参考最近公布结果的一些RSV疫苗三期临床试验，我们会发现试验招募的是老年人，试验的终点是RSV引起的下呼吸道感染 [9]。

更为人熟知的呼吸道病毒流感也类似，流感疫苗的有效性是指降低流感疾病风险。例如，当流感疫苗与当季流行病毒株贴近时，疫苗接种可以降低40-60%因感染流感而发生的疾病风险，这就是我们一般引用的 “流感疫苗有效性” [10]。

对于呼吸道病毒的疫苗，为什么我们的关注点在防重症而非绝对阻断感染？因为如前文所提及的，阻断感染需要依赖较高的中和抗体滴度，而呼吸道病毒的感染发生位置意味着还需要在呼吸道黏膜，甚至是上呼吸道黏膜处维持较高的中和抗体滴度，这不是现有疫苗技术所能保证的。不同于防感染，防重症时人体能调动的免疫系统成员更为多样：记忆B细胞可以被激活产生更多抗体，来自T细胞的细胞免疫也会起重要作用。例如同样在动物攻毒试验里，体内检测不到中和抗体但有细胞免疫的恒河猴，虽然不能阻断新冠病毒感染上呼吸道，却能有效抑制感染发展到下呼吸道，限制疾病严重性 [5]。

如果我们像流感、RSV一样，以呼吸道病毒的角度审视新冠及新冠疫苗的作用，不难发现现有疫苗对重症和死亡的防护作用非常有效。此外，疫苗还能像自然感染一样，带来免疫记忆（即免疫系统能快速识别机体先前遇到的抗原并启动相应的免疫应答）。而我们也确实在全世界反复观察到，疫苗接种与过往感染带来的免疫保护，能有效降低重症风险。例如在香港，无论接种的是灭活疫苗还是mRNA疫苗，也无论接种了几针，都降低了病死风险 [11]。

图2 香港的跟踪显示接种疫苗降低病死风险

其它地方也观察到新冠致病的严重程度在下降。例如美国CDC的一项研究显示，新冠住院的患者病死率从德尔塔时期（2021年7-10月）到奥密克戎早期（2022年1-3月）再到奥密克戎晚期（2022年4-6月），出现了明显的下降趋势 [12]：

图3 德尔塔到奥密克戎时期，美国因新冠住院病人的病死率显著下降

特别值得关注的是，在CDC的跟踪中，与奥密克戎早期相比，奥密克戎晚期住院患者的死亡率大幅下降。现在有大量证据显示，奥密克戎病毒株的内在致病力弱于德尔塔毒株，可是奥密克戎各亚株间应是类似的。如果内在毒性没有显著差异，那为何会表现出不同时期住院患者死亡率的大幅下降呢？很有可能的一个原因是，2021年底到2022年初美国的奥密克戎BA.1疫情造成大量感染的同时，也极大增加了当地人群对新冠的免疫基础。例如有研究显示，在2022年2月，美国人群中具有过往感染带来的免疫反应比例从2021年12月的33.5%增加到了57.7% [13]。

不同于防感染有效性的较快下降，疫苗与过往感染防重症的有效性维持时间目前看来更长久。例如，最近发表的一项基于美国退伍军人医疗系统的研究发现，对于免疫功能正常的人来说，无论是德尔塔还是奥密克戎时期，接种完三针疫苗（mRNA疫苗为主）后新冠住院风险在5个月的时间范围内都较低 [14]：

图4 接种完三针疫苗，非免疫抑制人群的新冠住院风险长期维持在每千人1-2人的低水平

为什么新冠疫苗越打越多了？

如果疫苗防重症的作用更关键也更持久，那为什么现在新冠疫苗的针数越打越多了？这让不少人感到疑惑。确实，在最初的两针（有的腺病毒疫苗为一针）基础免疫接种后，绝大多数国家地区早就推广过第一针增强针，之后，不少发达国家还为高危人群推出过第二针增强针。加上如今有的国家已经上市二价奥密克戎疫苗，一些人在不到两年时间里可能已经接种第5针新冠疫苗了，这无疑是一个比较激进的接种次数。或许也是对不断接种疫苗的作用有疑惑，从第一针增强针开始，很多国家都遇到了民众接种积极性下降的困难。

为什么新冠疫苗接种针数越来越多，我们可以从两个角度来分析。一是不同接种次数下疫苗展现出来的有效性，二是多次暴露于抗原（疫苗接种或自然感染）后的免疫反应变化。

不同接种次数下疫苗的有效性仍可以参考香港的跟踪数据。在奥密克戎疫情前基本没有过往感染带来免疫基础的香港，接种一针疫苗可以降低病死风险，而接种两针以及三针，病死风险则进一步下降 [11]：

表1. 香港不同年龄段不同疫苗接种次数下的病死率

从香港的跟踪数据上我们也能看到，不同年龄段感染新冠后的病死率差异显著，老年人作为新冠高危人群，病死率要比年轻人和未成年人高很多。而病死率随着多针疫苗接种的下降在越高危的人群中也越明显。以最高危的人群——80岁以上老人为例，未接种疫苗病死率接15%，接种一针后下降到7%左右，两针后下降到不到4%，三针能进一步下降到1.3%。四针跟踪时间还比较短，不过仍然有进一步的下降：病死率为0.24%。

显然，不断增加的疫苗针数不是白打，特别是对于高危人群，接种多针疫苗在降低重症率、病死率上意义重大。很多人在期待新冠的危害能够下降到与流感这类常见呼吸道疾病类似，如果以经常被引用的流感病死率0.1%来看，对于60-69岁老人来说只有接种完三针疫苗才能达到，70岁以上老人则需要接种四针疫苗。

可以说，屡次接种疫苗是在完善我们的保护状态。这种现象也有免疫学的原理基础，那就是在多次暴露于抗原的情况下，免疫反应在不断优化。对于新冠来说，这种多次暴露可以是疫苗接种也可以是自然感染。

例如，有研究显示随着mRNA疫苗接种次数的增加，各病毒株的中和抗体滴度都有所增加。这些抗体的增加其实就是反应了免疫反应更为优化、完善 [14]：

图5 接种1、2、3针某mRNA疫苗后对各突变株中和抗体滴度变化

特别值得关注的是对奥密克戎突变株的中和抗体增加。奥密克戎各亚株的免疫逃逸严重，可是这种免疫逃逸并不完全，随着接种次数的增加，一样能观察到中和抗体滴度增加。这进一步证实，多次暴露在新冠抗原之下，人体对病毒的免疫识别会逐渐完善。而我们之所以在香港观察到接种三针、两针与一针疫苗在高危人群中病死率存在明显差异，背后的机理很可能就是免疫反应的完善化。这种完善也会因采用抗原的差异有不同。

已有数据显示，接种完三剂基于原始毒株的mRNA疫苗后，对奥密克戎株系的中和抗体滴度远低于其它病毒株。这反映了奥密克戎相对原始病毒株的免疫逃逸严重。如果是两针mRNA疫苗加BA.1突破性感染，奥密克戎中和抗体滴度与其它突变株中和抗体滴度间的差异则比三针mRNA疫苗更小。

这些中和抗体滴度随接种次数及暴露的具体抗原出现的变化，给我们的启示是：不应纠结于接种针数，而应考虑最终的免疫反应强度与广度。采用包含奥密克戎抗原的二价疫苗做进一步增强，比三针基于原始毒株的疫苗保护效果更好。

如何化解 “疫苗疲劳”

虽然接种疫苗很难帮我们阻挡新冠感染或阻断传播，但高效的疫苗在当下却比以往任何时候都关键。

从国外新冠疫苗的接种情况来看，不少地方的增强针接种明显落后于基础免疫，而第二针乃至现在的二价疫苗增强针接种，比第一针增强针的接纳度更低。其中原因，既有一些国家公卫机构与民众的沟通缺乏有效性，未能阐述清楚多次接种疫苗的作用与意义，也有短时间内推出多针疫苗后，民众对不断需要接种感到厌倦，也就是疫苗疲劳（vaccine fatigue）。这种疫苗疲劳，意味着公卫决策者不能指望民众每三四个月或半年就撸起袖子打一针新冠疫苗。可是同时，我们不能忽视现在新冠病毒已经把免疫逃逸作为一个主要的进化方向，且演变速度异常快。例如，阿尔法与德尔塔突变株在全球占据主导的时间长达半年，可美国主流奥密克戎亚株加速到三四个月一变 [15]：

图6 美国主流新冠病毒株的演变

考虑到疫苗疲劳和快速演变的免疫逃逸毒株两个因素，我们要求打下去的疫苗即使面对病毒突变的不确定性，也要能在较长时间内防护重症。参考流感疫苗以及日渐成形的RSV疫苗，新冠疫苗长期可行的接种计划应该是在基础免疫之外每年一次，对应的一针有效防护重症的时间需要在6个月乃至更久一些。

要做到这一点，必须依靠高效且广谱的疫苗。此外，由于新冠在不同年龄段间的重症、死亡风险差异显著，通过高效疫苗接种完善免疫保护的急迫性在不同人群中也不一样。世界各地新冠重症率、病死率跟踪都指向老年人更高危，而且在老年人里也是年龄越高病死率越高。因此，老年人可能需要更激进的疫苗接种方案才能获得足够的保护。此外，我们可以想象，对于重症风险较低的健康年轻人或未成年人，完成基础免疫或一次强化接种后，继续强化接种的实际收益或许会非常有限，这些人群以后的疫苗接种可以采用较为宽松的推荐。而老年人可能必须通过每年的强化接种来取得足够的防护。

这也符合免疫老化（immune senescence）现象，即免疫系统在高龄老人中会出现自然退化，老年人的免疫系统相较年轻人更弱，接种完同样的疫苗，免疫反应强度和维持时间也可能更差。这些都需要靠更高效与及时的强化接种来弥补。

如今，有越来越多的证据显示，新冠与健康相关的威胁都是可以通过降低重症风险来有效控制的。甚至是经常引起很多人恐慌的后遗症问题。很多研究都指出，新冠后遗症风险与感染时的病情严重程度相关。

例如，最近一项基于全球22个国家120万名新冠感染者的研究报告显示，无论是新冠后遗症发生的比例还是持续时间，都与病情严重程度有关。其中，进入ICU治疗的感染者新冠后遗症比例高达43.1%，住院治疗的感染者这一比例为27.5%，而非住院的感染者仅为5.7%，住院感染者后遗症平均持续时间9个月，非住院感染者平均持续时间4个月 [16]。而另一项来自苏格兰近10万人的研究则显示，无症状感染者没有受到后遗症影响 [17]。无独有偶，剑桥大学也报道过，随着疫苗普及，附属教学医院遇到的新冠后遗症问诊人数在2022年6月比2021年8月下降了79% [18]。

新冠疫情暴发三年来，病毒对我们个人以及社会健康相关的威胁，例如感染后重症及死亡的风险、大量人员感染导致医疗挤兑的危险、康复之后后遗症的风险等等，都是可以通过降低新冠疾病的严重性来控制的。而降低新冠疾病的严重性最为关键的一个工具就是疫苗。对于疫苗接种，我们也不能停留在整体接种率与接种的针数，而应该关注整个人群，特别是高危人群实际的免疫防护完善程度。

通过高效且及时的疫苗接种，将人群免疫水平维持在较高水平，辅之以抗病毒药物及为免疫抑制人群提供基于单克隆抗体的被动免疫保护，我们完全有可能将新冠变成一个对健康威胁极小的 “普通呼吸道传染病”。

参考文献：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389

3.https://www.cdc.gov/media/releases/2021/p0329-COVID-19-Vaccines.html

4.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

5.https://www.nature.com/articles/s41586-020-03041-6

6.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-y

7.https://apnews.com/article/biden-covid-health-germany-xavier-becerra-bf13e1eeddc3eb5a5f6b422e277edb28

8.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2787757

9.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-positive-top-line-data-phase-3-trial-older

10.https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/vaccineeffect.htm

11.https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf

12.https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7137a4.htm?s_cid=mm7137a4_w

13.https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7117e3.htm?s_cid=mm7117e3_w

14.https://www.fda.gov/media/159493/download

15.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf

16.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2797443?resultClick=1

17.https://www.nature.com/articles/s41467-022-33415-5

18.https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciac630/6652885