人体的健康状态

涉及众多因素及其复杂的互作关系，

且有着明显的个体差异，

从而具有很大的不确定性，

我们不应按照“因果论”的观点

来指导对健康的维护。

 

撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）

 

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关注健康是当今社会的大趋势，人们为此忙于发现和研究各种对健康有利或不利的因素，提出诸多维护健康和防止疾病的“规定动作”。在做这些事情的背后，人们常常自觉或不自觉地采用“因果论”假设：一些事情一定有利于健康，而另一些事情则一定有害于健康。例如，锻炼一定有利健康，抽烟一定有害健康。在新闻媒体的科学报道中，经常可以看到类似这样的标题：“高脂饮食致大脑‘挨饿’”（新华社，2016-4-29），“国人冠心病死亡率升高 超七成归因于胆固醇异常”（光明日报，2016-4-12）。然而，随着人们对生命复杂性的逐渐了解，以及对肿瘤和糖尿病等各种慢性病的深入研究，“因果论”假设已经被证明过于简单化，而基于这个假设在健康领域采取的“决定论”行为模式显然不合适。

 

捉摸不定的内因和外因

 

人们通常认为，个体的遗传物质决定其健康状态，例如，镰状细胞贫血是由单个基因突变引起的，而肿瘤的形成则涉及多个基因突变。不久前，美国科学家挑选了500多名80岁及以上的健康长寿老人，他们没有罹患肿瘤、糖尿病和老年痴呆症等老年常见慢性病。研究者将这组健康老人的全基因组序列进行测定，并与普通人群的基因组序列进行比较，发现这些健康老人携带有特定的基因变异，这些基因变异可能利于他们抵抗疾病[1]。格陵兰岛上的爱斯基摩人的食物十分匮乏，他们的主要食物是脂肪含量都非常高的海洋鱼类和哺乳动物，但他们并没有因为高脂肪饮食而出现我们常遭遇的健康问题。基因组序列分析表明，爱斯基摩人的第11号染色体上参与脂肪酸代谢的基因与欧洲人和中国汉人的有很大差异，爱斯基摩人携带的这些特殊基因能帮助他们更有效地利用食物中的脂肪酸[2]。

 

但情况并非如此简单。2016年4月，美国《科学》杂志报道了一项关于3千多人的编码蛋白质的外显子序列分析结果：研究者发现了1千多种涉及781个基因缺失的基因型，即每一个成年人拥有平均1.6个相当于隐性致死突变的功能缺失变异（recessive-lethal-equivalent loss-of-function），更让人诧异的是，这些基因缺失和临床表现之间并没有明显的相关性，这意味着基因的缺失并不一定导致疾病的发生。随后的另一项工作进一步支持了这个结论：在对6万多人编码蛋白质的外显子序列分析中，研究者发现了3230个几乎全部缺失或部分缺失蛋白质编码序列的突变基因，但这些突变基因中的72%并没有表现出目前已知的人类疾病表型[3]。由此可见，体内遗传因素有的时候并不能够决定身体的表型，其基因变异不一定引起身体的变化。

 

造成遗传因素在决定表型方面的不确定性主要源于环境。经典的遗传学教科书中有这样一个公式：表型=基因型+环境。也就是说，同样的基因型在不同环境条件下可能出现不同的表型。人们熟知的苯丙酮尿症就是一个很好的例子。苯丙酮尿症属于常染色体隐性遗传病，通常是由位于12号染色体长臂的苯丙氨酸羟化酶基因突变引起，苯丙氨酸在体内长期累积将损伤中枢神经并导致严重智力障碍。该病的治疗方式主要是采用低苯丙氨酸饮食，使苯丙氨酸的摄入量既能保证生长的最低需要，又能避免血中含量过高。只要饮食控制得当，患者的表型与正常人的没有太大差别。

 

人们通常认为，肿瘤的形成源于癌基因和抑癌基因等多个基因的突变。研究者通过理论分析，发现肿瘤发生的风险与干细胞的分裂能力紧密相关，干细胞的分裂次数多，积累的随机基因突变就多，导致肿瘤发生的风险就高，拥有干细胞分裂能力强的组织产生肿瘤的风险就高，因此肿瘤的发生是由不可避免的内在因素所决定[4]。最近发表的一项实验工作进一步支持了这个理论分析得到的结论[5]。但是，也有相反的观点认为，干细胞分裂能力等内在风险因素只占整个发生癌症风险的10%~30%，而紫外线照射和抽烟等外部环境因素则在癌症形成中起到主要作用[6]。由此可见，作为遗传因素的内因与环境等外因之间具有复杂的相互作用，其结果的出现往往具有很大的随机性。

 

量变到质变的复杂过程

 

2015年10月26日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布了一份关于致癌因素的研究报告。在这份报告中，经过盐渍、风干和熏制等处理过的加工肉制品被定为1级致癌物，意味着该类物质致癌的证据很充分；同属这一类的致癌物包括烟草、酒精饮料和石棉等。而牛肉、羊肉和猪肉等定义为“红肉”的食物则被归入2A级致癌物，意味着这类食物的致癌证据有限。报告一出，国际社会一片哗然，世界各地的肉类协会反应最激烈。例如，美国肉类协会就明确表示反对，认为吃肉和癌症之间没有关联。有报道称，在报告发布第二天，意大利的红肉销量骤减两成。为此，世界卫生组织在10月29日发表声明，强调该报告并不是要让人们停止吃加工肉或者红肉，而是要少吃以减少患癌症的风险。

 

在这些争吵的声音中可以明显感觉到“因果论”的影响。有媒体这样表达：“根据全球疾病负担项目的最新估计，全世界每年大约有3.4万例癌症死亡病例可能与大量食用加工肉制品有关。尽管食用红肉的风险性不如加工肉制品那么大，但据全球疾病负担项目估计，如果报告中所提及的相关性被证明为因果关系，全世界每年有5万例癌症死亡病例可能与大量食用红肉有关。”（新京报，2015-11-1）。这样的文字显然容易使人从“决定论”的角度来看待影响癌症等复杂性疾病发生发展的因素。其实人们如果仔细阅读报告和思考，就会看到吃肉和癌症发生之间并不存在确定性关系，只是一种建立在数量关系上的可能性。正如该报告所说：“如果每天食用50克加工肉制品，患结直肠癌的风险会提高18%。如果每天食用100克红肉，患结直肠癌的风险会提高17%。”

 

肿瘤等疾病属于慢性病，其疾病的发生与发展通常需要一个漫长的过程。这个过程不仅涉及多种内在的和外在的因素，而且涉及这些因素对机体的长期作用。例如肉食要真正成为致癌的风险，需要每天都吃够一定数量的肉，还要长期坚持下去。不满足这两个条件谈肉食的致癌风险是没有意义的。换句话说，不论是有利健康还是危害健康的因素，通常都有一个从量变到质变的过程。最近一项英国和中国科学家的合作研究揭示，吃水果可能有利于中国人的心血管健康。研究者通过对51万中国人在2004—2008年间的饮食方式和疾病相关性的分析发现，每天食用水果的人与那些从不食用或不经常食用水果的人相比，患心血管疾病比例明显降低，并在心脑血管疾病相关的死亡比例也有明显降低[7]。需要注意的是，即使获得了这样统计上有显著差异的结果，该研究的负责人仍谨慎表示，这项流行病学研究结果“并不能用于确立水果摄入与心血管病风险之间的因果关系”。

 

在身体健康状态经过量变到出现质变的缓慢过程中，不仅涉及饮食种类和锻炼方式等众多广为人知的影响因素，而且还涉及许多尚未被关注或者认识清楚的影响因素。例如，美国科学家通过改变老鼠进食时间的实验首次发现，在错误的时间进食可能损伤学习能力和记忆力。抗生素滥用是当前对人类健康的一大威胁。2013年中国抗生素的使用量达16.2万吨，约占全世界用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，超过5万吨抗生素被排放进入水土环境中。中国的研究人员通过多年的流行病学研究分析发现，儿童肥胖发生风险与儿童长期暴露在来自食品或饮用水等环境中的低剂量兽用抗生素之间高度相关，而与短时间服用医用抗生素没有明显的相关性。可以看到，在这种健康状态发生量变到质变过程中也充满了各种不确定性。

 

从统计意义的群体健康到真实的个体健康

 

当今社会谈到的健康行为或不健康行为通常都源于众多个体的统计性结果，具体到单一个体时，不同个体之间的结果常常是不一样的。例如，长期吸烟容易引起肺癌，但在实际生活中，可以看到长期吸烟而没有得肺癌的人，也可以看到从不吸烟而患肺癌的人。虽然我们在统计上可以看到明显的差别——如我国男性肺癌患者中70%~80%与吸烟有关，女性肺癌患者中约30%归于吸烟与被动吸烟，但是对单一个体而言，其健康状态的好坏只不过是一个概率事件。

 

我们知道，个体差异的主要来源是遗传差异。首先，不同人种之间具有明显的遗传变异，例如前面提到的爱斯基摩人的第11号染色体上代谢脂肪酸的基因与欧洲人和中国汉人的是不一样的[2]。2016年10月，英国《自然》杂志登载了国际人类基因组变异协作项目“Simons Genome Diversity Project”的研究结果。在这项工作中，研究人员根据遗传背景、语言和文化差异在全世界确定了142类人群，从这些人群中选择了300个个体进行了高质量的全基因组测序，从而系统地揭示了现代人类的基因组变异特征。

 

即使在同一人群中，不同个体之间也存在着各种遗传变异，从而可能导致个体的表型差异。高密度脂蛋白内的胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）被普遍认为可降低心脏病风险，被称为“好”胆固醇。但是，最近发表的一项研究表明，有些人携带的HDL-C受体基因SCARB1出现突变，导致高密度脂蛋白丧失运送胆固醇到肝脏进行代谢的功能，从而使得体内HDL-C增加；这种基因突变引起的HDL-C升高不仅没有发挥“好”的作用，还会因其在动脉中累积而增加罹患心脏病的风险。过去曾有几项利用药物来增加HDL-C的临床试验，但结果它们发现对心脏很少或几乎没有保护作用。SCARB1基因突变的发现有可能解释为什么这些药物没有取得预期的效果[8]。

 

个体差异不仅源于遗传变异，而且也与环境有着密切的关系。每个个体都生活在一个特定环境中，如前所言，即使是同一基因型，在不同的环境条件下也可能出现不同的表型。环境条件的变化远比基因组变异复杂。以我们身体内的肠道菌群为例，其种类大约有1000多种，其总基因数大约是人基因数的150倍。美国科学家不久前分析了100多人的肠道菌群的基因组序列，不仅发现在菌种类型上广泛存在着个体差异，而且同一种菌也存在亚型的个体差异；其中有几十个菌种的5千多个基因存在着拷贝数的显著差异，这些拷贝数差异与不同个体发生肥胖症和肠炎等疾病的风险有着密切的关系[9]。

 

肥胖症和糖尿病患者除了服用药物外还需要进行特定的膳食控制。一般认为，不同的食物对人们的餐后血糖水平有着不同的影响，用“血糖指数”（glycemic index，GI）来标识，即含有碳水化合物的食物在一定时间内使血糖水平升高的相对能力。人们认为每种食物有着特定的GI值，食物的GI值越高对血糖控制越不利。因此，选择GI值低的食物通常是医生指导患者饮食的基本原则。GI值建立在这样一种假设上：同一种食物对不同个体的血糖效应是一样的。然而，以色列科学家通过对800个健康个体的研究发现，不同的人对同一种食物的血糖水平响应是不一样的。也就是说，食物的GI值不是确定的，存在着个体差异，且这种差异与个体的肠道菌群是有关系的[10]。包括中国在内的许多国家都发布过针对本国民众的膳食指南，这种指南显然没有考虑个体差异的情况，只是关注统计意义上的群体健康。而我们从以上的讨论来看，在实际生活中，每个人首先应该考虑自己的个性化健康需求。

 

健康的维护和疾病的预防不是单一因素能够决定的，也不是一天就可以实现的。更重要的是，我们要明白，大多数有利于健康的“正确”的措施是通过对人群统计分析而得到的，对不同个体来说效果可能是不一样的。我们要明白，即使我们做了所有被公认是“正确”的事情，也不能确保无恙。

 

参考文献：

 

Erikson G A, Bodian D L, Rueda M, et al. Whole-genome sequencing of a healthy aging cohort. Cell, 2016, 165 (4):1002-1011.

Fumagalli M, Moltke I, Grarup N, et al. Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation. Science, 2015, 349 (6254): 1343-1347.

Lek M, Konrad J, Karczewski K J, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60706 humans. Nature, 2016, 536 (7616): 285-291.

Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science, 2015, 347 (6217):78-81.

Blokzijl F, Ligt J, Jager M, et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature, 2016, 538 (7624): 260-264.

Wu S, Powers S, Zhu W, et al. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature, 2016, 529 (7584):43–47.

Du H, Li L, Bennett D, et al. Fresh fruit consumption and major cardiovascular disease in China. N Engl J Med, 2016, 374 (14):1332-1343.

Zanoni P, Khetarpal S A, Larach D B, et al. Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease. Science, 2016, 351 (6278): 1166-1171.

Greenblum S, Carr R, Borenstein E. Extensive strain-level copy-number variation across human gut microbiome species. Cell, 2015, 160 (4): 583–594.

Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell, 2015, 163 (5): 1079–1094.

 

本文原载上海《科学》杂志2017年第1期。《知识分子》获授权刊发。