撰文 | 赵维杰

2015年，时年91岁的美国前总统吉米·卡特被诊断出黑色素瘤。但他幸运地接受了世界上最先进的治疗方案，他体内的癌细胞在短短4个月内被清除干净。

 

“现在他已经95岁，还很健康，是寿命最长的美国总统。在他的治疗过程中，最关键的药物是 Keytruda，一种PD-1抑制剂。” 在2019年未来科学大奖科学峰会上，美国科学院院士、科学突破奖得主陈志坚教授用卡特总统的故事开始自己的报告。

 

过去十年中，癌症免疫疗法蓬勃发展，在拯救患者生命的同时，相关研究也囊括了多项国际科学大奖。2011年，三位科学家因“发现Toll样受体”而获得诺贝尔生理学或医学奖，Toll样受体在树突细胞等天然免疫细胞中表达，可以识别多种外源物质并启动免疫反应，相关通路也在癌症过程中发挥作用；2019年，两位科学家分别因“发现CTLA-4和PD-1”而获诺贝尔生理学或医学奖，这两种蛋白可以以不同方式扮演免疫系统的“刹车”，PD-1抑制剂可以破坏“刹车”、重启免疫反应，从而对抗癌症；2019年，陈志坚教授因“发现DNA传感酶cGAS”而获得科学突破奖。在这场报告中，他就向大家介绍了作为“免疫系统油门”的cGAS。

 

cGAS：免疫系统的油门

 

cGAS的全名是“环状GMP-AMP合成酶”，位于细胞质中，它可以识别不应出现在细胞质中的DNA，并催化GTP和ATP合成“环状GMP-AMP”（cGAMP），cGAMP结合并激活内质网蛋白STING，进而通过STING通路将信号转导进入细胞核，调控基因转录，开启免疫反应。

 

 

也就是说，cGAS可以识别细胞内外源DNA以开启免疫反应，是免疫系统的“油门”。正如陈志坚在报告中所说：cGAS is a GAS。

 

cGAS与疾病

 

既然cGAS是免疫反应的油门，那么它一定会在免疫相关疾病中发挥功能。陈志坚在报告中提到了AGS综合征和系统性红斑狼疮，二者都是免疫系统异常激活而过分活跃的结果。其中，AGS综合征是一种罕见的先天性免疫系统疾病，患儿会出现大脑钙化、炎症反应等多种症状，常常会在20岁前死亡。陈志坚课题组已经通过动物实验证明，cGAS抑制剂可能成为治疗AGS综合征的候选方案。

 

而在癌症治疗中，我们可以直接使用cGAS的合成产物cGAMP来激活免疫反应，以对抗癌细胞。在陈志坚课题组的工作中，cGAMP可以激活多种T细胞、诱导干扰素合成，从而显著提高免疫反应活性。陈志坚还指出，cGAMP与PD-L1抑制剂联用，在踩下“油门”的同时放开“刹车”，将可以起到更好的抗癌效果。

 

 

为人类健康寻找更多的“刹车”和“油门”

 

过去100年中，人类在对抗传染性疾病方面取得了辉煌的胜利，人均寿命由50岁左右提高到80岁左右，而与之相伴的是免疫系统疾病、癌症等慢性病的广泛出现。如何充分利用免疫系统来对抗这些慢性疾病，是生物医学研究者面临的重要问题。

 

陈志坚认为“我们需要找到更多的‘刹车’和‘油门’；也需要找到‘安全带’，来管控免疫疗法可能带来的副作用；还需要找到超越CART疗法的更好的可编辑T细胞疗法”。

 

幸运的是，基因疗法、细胞疗法等诸多疗法纷纷出现，AI技术也将助力新药研发。陈志坚认为，人类将可以在10年内取得“对抗疾病的伟大胜利”。到2030年，我们将可以在更好理解和操纵免疫系统的基础上，让人类更加长寿、更加健康。