脊髓损伤有望修复？可以试试激发这种神经干细胞的潜能-知识分子的财新博客-财新网

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撰文 | 计永胜

责编 | 何义均戴威

中枢神经系统（CNS）包括脑和脊髓，是机体的 “指挥中心”，保证了各器官的协调活动。然而，它的损伤多是不可逆的，常伴随神经功能的永久丧失。

图1. 中枢神经系统（脑）中各种细胞的功能。（左上为少突胶质细胞，图源：参考文献[1]）

近日，瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）细胞和分子生物学系教授乔纳斯·弗里森（Jonas Frisén）团队称，他们发现了一种脊髓修复的办法：在中枢神经系统中，一种叫作室管膜细胞的细胞，可以分化为少突胶质细胞，提升神经细胞的信号传导能力，有助于小鼠脊髓损伤的修复 [2]。

图2. 室管膜细胞向少突胶质细胞分化有助于脊髓损伤修复（图源：参考文献[2]）

“我们的研究表明可以通过影响神经系统的干细胞，让它们在神经损伤修复中发挥更多的作用。” 文章通讯作者弗里森表示 [3]，“虽然我们的研究还停留在小鼠水平，暂时没有向人类疾病方向发展，但可喜的实验结果还是为刺激受损神经系统的修复提供了新的策略。”

中枢神经系统受损，其修复需要多种细胞的参与。其中，室管膜细胞虽有干细胞潜能，但以往认为它修复神经系统的能力比较有限。在中枢神经系统受损后，室管膜细胞会被激活，主要分化为星形胶质细胞，形成疤痕，以保证神经组织的完整性。但是，这种 “单向” 分化不能使少突胶质细胞的数量得到补充，严重降低了中枢神经系统的修复效果。

在本次研究中，研究团队能发现了室管膜细胞的潜在能力，这要先归功于大量测序工作。

科研人员首先对1100个多种神经细胞进行了单细胞测序，分析其基因表达的调控序列。出乎意料的是，本来只存在于少突胶质细胞前体细胞的转录因子—— OLIG2（少突胶质细胞转录因子2）和SOX10（少突胶质细胞的主要分子标记物）—— 的调控序列在室管膜细胞中也存在。

图3. 少突胶质细胞前体细胞和室管膜细胞在基因调控基序上有重叠（图D）。（图源：参考文献[2]）

这使研究人员不得不怀疑，虽然 OLIG2 和 SOX10 只在少突胶质细胞中表达，并不在室管膜细胞表达 [4]，但鉴于调控序列的存在，后者是否有分化为少突胶质细胞的可能呢？

为了检验这一猜测，研究团队在转基因小鼠身上做了脊髓修复实验。他们培养了一种让室管膜细胞特异表达 OLIG2 的小鼠，并检测脊髓损伤发生后小鼠室管膜细胞的分化情况。结果显示，在脊髓背部出现切口损伤后的1天和5天时，小鼠的室管膜细胞的分化潜能被激活，也倾向于向少突胶质细胞分化。

图4. 表达OLIG2的室管膜细胞在脊髓损伤后向少突胶质细胞分化的潜能被激活。（图源：参考文献[2]）

不过，转基因小鼠的 “特异表达” 人为改变了室管膜细胞原有的分化轨迹。而这样真能分化出正常的、有脊髓修复能力的少突胶质细胞吗？

还真能。研究人员惊奇地发现，小鼠在发生脊髓损伤后，室管膜细胞发生增殖，并向损伤部位聚集。表达 OLIG2 的室管膜细胞不但能够形成星形胶质细胞疤痕，还能形成少突胶质细胞。研究人员将这群细胞命名为室管膜细胞源性少突胶质细胞系（epOLs）。他们发现，损伤4周后，epOLs 占到了整个室管膜细胞增殖子代的30%之多，并且 epOLs 转化并不影响星形胶质细胞的产生。

图5. 脊髓损伤后，表达OLIG2的室管膜细胞转化为epOLs。（图源：参考文献[2]）

并且，在脊髓受损后3个月，epOLs 可以合成髓鞘质包裹轴突形成髓鞘，而髓鞘在神经功能的维持中起极其重要的作用。

图6. epOLs可以使轴突重新被髓鞘包绕。（图源：参考文献[4]）

除了背侧切口，该研究还涉及了胸部挫伤（thoracic contusion）这种与临床实际更接近的损伤模型。结果显示，相比于脊髓背侧切口模型，胸部挫伤模型的脊髓受损区域更广，12周后，epOLs 产生的数量也更多，并且 epOLs 有效改善了轴突的传导性能。也就是说，室管膜细胞 “逆天” 分化出的少突胶质细胞，对中枢神经系统功能真有修复作用。

图7. epOLs可以改善轴突的传导性能。（图源：参考文献[2]）

“此项研究通过改变室管膜细胞的基因表达，激发了室管膜细胞 ‘隐藏’ 的分化潜能，使其向少突胶质细胞转化。这更加丰富了我们对神经干细胞功能的认识。” 中国科学技术大学附属第一医院神经内科特任研究员张艳告诉《知识分子》，“epOLs 有助于脊髓损伤的修复令人振奋。这说明神经干细胞可以作为一个细胞库，为中枢神经损伤病人提供神经支持细胞和功能修复细胞。”

参考文献

[1] Shane Liddelow and Ben Barres. SnapShot: Astrocytes in Health and Disease. Cell 162, August 27, 2015 DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.029

[2] Enric Llorens-Bobadilla, James M. Chell, Pierre Le Merre, et al,. A latent lineage potential in resident neural stem cells enables spinal cord repair. Science 02 Oct 2020:

Vol. 370, Issue 6512, eabb8795. https://doi.org/10.1126/science.abb8795

[3] https://news.ki.se/stem-cells-can-help-repair-spinal-cord-after-injury

[4] Q. R. Lu et al., Common developmental requirement for Olig function indicates a motor neuron/oligodendrocyte connection. Cell 109, 75–86 (2002). doi: 10.1016/S0092-8674 (02)00678-5;

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