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新冠病毒ADE效应实锤了? 还能放心接种疫苗吗?

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编者按
 
5月24日,《细胞》(Cell )期刊发表了一篇来自日本科学家的论文。论文提到,新冠病人体内的一些特殊抗体有可能让病毒感染细胞的能力增强。虽然论文作者并没有说自己发现了ADE(antiboday dependent enhancement),而且这些特殊抗体实际作用多大还未可知,但网上已经掀起了关于ADE的大讨论。许多媒体就此刊文,直言 “新冠病毒可引发ADE效应,实锤了。”
 
ADE究竟是个啥?《细胞》的论文真的让ADE “实锤” 了吗?我们又是否需要担心ADE,还能放心接种新冠疫苗吗?
 
本文作者从ADE的概念出发,介绍了ADE的判断标准及在真实世界的具体情况,解读了引起大家热议的这篇《细胞》论文,并得出以下结论:
 
体外实验观察到的ADE并没有实际发生,大家大可不必见ADE色变。
 
撰文 | 周叶斌
 
责编 | 计永胜
 
ADE是啥?
 
现在说ADE的人很多,而且还特别多的人将其描述得神乎其神,极为高大上。但实际上很多描述的根本就没说清楚ADE到底是啥,以及到底在什么情况下发现过。
 
ADE全称是 antibody dependent enhancement,即抗体增强反应,指对于某一病原体,针对这一病原体的非中和性抗体会增强它的致病性。
 
在临床上,ADE(Antibody-dependent enhancement of disease)主要表现为体内已有某种病原特异性的抗体的人群在同种病原再次感染后病情加重。体外实验的ADE是指某种抗体提升病原的感染力(Antibody-dependent enhancement of infectivity)。这主要 “归功” 于非中和抗体和病原的结合提升了病原入侵宿主细胞的能力。但是需要注意的是,体外实验的ADE不代表临床上就会发生,临床上的ADE才是真正的我们担心的ADE。
 
关于ADE的概念,有两个关键点必须注意。
 
第一,ADE是针对一个具体的病原体而言的,会不会出现ADE现象,首要的取决因素是病原体本身的特征。无论是自然感染还是疫苗接种,人体的免疫反应都是多克隆的,在抗体形成上的表现就是产生的抗体也是多克隆的。这些抗体里有部分是可以消灭病毒的中和性抗体,另一些是非中和性抗体。所以要注意,在针对任何病原体的感染或疫苗接种后,都会有非中和性抗体产生。但是,这些非中和性抗体形成后并不是必然会导致ADE的,只有特定的病原体,才会有ADE。
 
第二,ADE存在与否的判断标准是抗体导致了致病性增强。这也是非常关键的,很多传新冠ADE的文章,有的没的说一大堆,却根本提供不了ADE导致新冠疾病加重的基本证据。注意,我们这里说的是致病性增强,不是在实验室的试管里看到一点变化就代表了致病性增强。如果某病原体感染可以出现ADE,证据应该是如果发生二次感染,二次感染时的人病情会加重。如果接种疫苗导致ADE,那么证据会是接种疫苗的人反而出现了更多重症感染。这些才是实锤证据。
 
真实的ADE是啥样的?
 
那些整天ADE的,不会承认一件事,那就是真正确认了的ADE是非常罕见的。最经典的并导致严重后果的病原体是登革热病毒。我们以它为例,大家很容易就明白ADE为什么非常罕见。
 
登革热病毒本身非常特殊。
 
首先,它有多个不同的血清型。针对其中一个血清型产生的抗体,无论是来自感染或是疫苗接种,对其它血清型的病毒还可以起结合作用,但不能中和,没有保护作用。也就是成了非中和性的结合抗体。
 
其次,登革热病毒可以感染人体的一些免疫细胞,而这种感染的捷径恰恰是非中和性抗体。为什么?像我们之前说的,针对血清型甲的抗体,碰上血清型乙的病毒后,中和不了后者,但仍然可以结合在病毒乙上——成了披着抗体外套的活病毒。人体的一些免疫细胞又天生会去“吃”有抗体包裹的东西。在一般情况下,免疫细胞吃了抗体包着的东西后都会把后者降解。但登革热病毒恰恰是个另类,病毒非但死不了,还找到了自己喜欢的宿主,直接在这些免疫细胞里安营扎寨,繁衍兴盛起来。
 
正因为有这两个极为特殊的特性,一个人第一次感染登革热的时候一般都问题不大,免疫系统可以应付。一旦康复后再度感染,而且感染的是另一种血清型的病毒,那么病毒的繁衍扩增会远比上一次厉害,导致病情也更为凶险。也就是说出现了因为非中和性抗体导致致病性增强的现象,即真正的ADE。
 
对应第一部分我们提到的ADE概念,再看登革热发生ADE的过程,不难发现,能发生ADE的病原体本身是要非常有特点的,特别是要有本事利用非中和性抗体,这不是随便一个病原体都能做到的。
 
由于登革热的ADE实在太经典,还导致过登革热疫苗折戟沉沙——开发了针对一种血清型的疫苗,在临床试验里导致接种者因感染其它血清型病毒而发生重症。
 
还有一种奇怪的现象,那就是ADE经常被 “滥用” 于解释各种实验现象,特别是失败的实验。
 
比如,一个在研疫苗,做着做着发现临床试验里没比对照组好,ADE经常就会作为一种潜在的解释方式提出来。有些时候,甚至不用到病原体真正感染的人身上,在动物实验,甚至细胞实验里看到病原体进入细胞的能力增强了,都会被归结到ADE。
 
当然,很多研究提出ADE作为一种解释,是探讨实验现象背后有哪些理论上的可能性,不是说它们在实锤ADE真的发生了。但那些乱传ADE的,基本分不清学术论文里 “结果” 部分与 “讨论” 部分的区别。那些说因为ADE,所以HIV和SARS疫苗做不出来的,都属于此类。HIV因其超群的突变能力,免疫逃逸迅速,疫苗自然难做,ADE根本排不上号。至于SARS,由于疫情消失,根本无法做疫苗的临床试验。SARS观察到的ADE也是体外细胞实验,距离真正的ADE相去甚远。
 
新冠有ADE吗?
 
对于网上那些传新冠ADE的,特别是说什么疫苗因为ADE不安全的,可以明确说,这些说法绝对都是错的。新冠现在有非常充分完善的证据,证明没有ADE,而且新冠疫苗的研发过程中也确认了没有ADE影响。
 
就像前文提到的,有没有ADE,关键取决于病原体本身的特征。新冠病毒有ADE的风险吗?以下两条可以作为关键证据,直接把这一可能性排除掉。
 
1
 
如果有ADE,二次感染中重症的比例会大幅增加,甚至二次感染本身就会非常常见——既然能靠抗体增加致病性,康复者体内的抗体自然会导致康复者再度感染的风险要高于从未感染过的人。但现实是,新冠二次感染虽然有发生,但并不属于常见情况,也未发现二次感染后重症风险增加。现在也有研究明确证明新冠自然感染得来的免疫力是有保护作用的,比如丹麦之前一项真实世界数据分析显示自然感染的保护效力达到了80%。
 
2
 
新冠治疗中血浆疗法的作用更是直接与ADE相悖,说ADE实锤的那帮人,都应该把新冠血浆疗法好好查查,这是把ADE锤死的实锤。什么是血浆疗法?就是用康复者血清来治疗感染新冠的病人。血浆疗法靠的是什么?康复者血清里的抗体。我们之前说了,感染病毒后产生的抗体必然是多克隆的,这些康复者血清里除了中和抗体外,绝对会有非中和性抗体,甚至非中和性抗体还会是大多数。如果新冠病毒有ADE,病人体内已经感染了病毒,血浆疗法引入大量抗体,这些病毒不还乐疯了?病人病情肯定会加重。但现实是,虽然血浆疗法疗效有限,却没有导致病情加重。
 
那些把ADE说得天花乱坠的,都应该好好看看上面这两条证据。这两条证明了新冠没有ADE。
 
此外,一些传ADE的,整天神秘兮兮,吹得好像只有他们几个知道有ADE这么回事,做疫苗研发的药企、做监管的FDA都不知道一样。
 
真相是FDA在设定新冠疫苗紧急授权标准时就把排除ADE考虑进去了。疫苗紧急授权的标准之一,是在三期临床试验里,安慰剂组必须有5例重症。
 
为什么要有这条标准?因为如果接种疫苗后感染新冠会有ADE,那么疫苗组会出现更多重症。安慰剂组至少有5例重症后,我们可以比较,疫苗组是否没有出现重症增加的现象,帮助排除ADE。
 
三期临床试验的结果里,无论是辉瑞/BioNTech、Moderna这类mRNA疫苗,还是强生、阿斯利康这类腺病毒疫苗,虽然技术平台不同,但每个都能防止重症,这是新冠疫苗没有ADE的实锤。
 
《细胞》是在说ADE吗?
 
虽然我们列举了很多证据,说明新冠以及新冠疫苗都没有ADE,但很多人可能还是会不服气,特别是现在传出来的《细胞》上的论文证明新冠ADE。毕竟《细胞》是顶级学术期刊,微信上几个公众号传ADE可能是胡说八道,《细胞》上的论文总不是胡说吧?
 
在这里,我要提醒一句,最好分清楚《细胞》那篇论文里说的是什么,与一些公众号描述《细胞》论文里说了什么,二者还真不一定是一样的。
 
网上传的是5月19日被《细胞》接受发表的论文 “An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies ”。里面讲的是,日本的研究人员发现,通过体外实验发现一种增强SARS-CoV-2病毒入侵能力的抗体。这种抗体是通过改变病毒刺突蛋白的结构,使其更容易和细胞表面的ACE2受体结合。也就是说,与经典ADE不同,这种抗体并没有利用自身片段协助病毒入侵,是间接起的作用。
 
这个研究有没有新颖之处?当然有。以前我们研究针对新冠的抗体,注意力都在能中和病毒的抗体上,不能中和的直接都划为非中和抗体,扔在一边,很少去考虑,这些抗体也是可以和病毒结合的,结合后会发生什么。
 
但这个研究发现,非中和抗体并不都是啥也不干的抗体,一些在结合新冠病毒后仍是会搞点事的,比如论文里描述的那些能让病毒与ACE2结合更好的抗体。
 
增加与ACE2的结合能力意味着有可能让病毒感染细胞的能力增强。这也是为什么很多人把这个说成是ADE的原因。但论文里观察到并不是真正的ADE,甚至这些特殊抗体实际作用多大还未可知。
 
真正的ADE是要让病原体致病性增加的。论文里只是在体外实验里观察到这些抗体可以让病毒进入细胞的能力增强,这并不等于在临床会加重病情,也不等于在人体中这些抗体能起多大作用可不好说,毕竟还有中和抗体等其它抗体在。
 
这一点在《细胞》文章中有明确描述。更明确地讲,在临床上我们并没有发现二次感染SARS-CoV-2后病情加重的患者,而疫苗临床试验结果也说明疫苗免疫可以增强人群对SARS-CoV-2感染的抵抗力。体外实验观察到的ADE并没有实际发生,大家大可不必见ADE色变。
 
《细胞》论文里发现的特殊抗体的 “增强” 机制,也与登革热的ADE机制完全不同,对最终致病性的影响应该远不如后者。为什么?
 
登革热是与非中和抗体结合后,直接靠抗体与免疫细胞的结合来入侵后者。这是为病毒开辟了新战场,威力巨大,也是为什么登革热能有那么严重的ADE的原因。而《细胞》论文里发现的机制是一些抗体与刺突蛋白结合后,改变后者构象,相当于优化了后者与ACE2结合的能力,感染路线、方式都没有改变。比起登革热的开辟新战场,这些特殊抗体只能算是小打小闹。在其它抗体特别是中和抗体大量存在的情况下,如此小打小闹的意义更是可疑。
 
话说回来,由于人体产生抗体都是多克隆,出现这篇论文里发现的“另类”也不奇怪。类似的,在制药业,对于同一个靶点,制作抗体既能出激活性的,也能出阻断性的。甚至大名鼎鼎的肿瘤免疫药之王“K”药,当年研发时是希望做个激活性抗体,但制作了一大堆抗体,最后只做出了个阻断性抗体。所以,也不必因为这篇论文里的发现,就觉得新冠是个奇葩,专出特例。
 
最后,在《细胞》的论文里,提到ADE都是在最后的讨论部分,作者可没说自己发现了ADE。我们描述别人的研究工作时,也可以借鉴一下翻译的原则——信达雅。别人明明没说的东西,报道时放进标题还说得惊悚无比,莫说配不上 “信达雅”,连个 “真” 字都没了。
 
注:本文首发于微信公众号“一个生物狗的科普小园”,《知识分子》获授权转载,转载时有修订。
 
参考文献:
 
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032
 
作者简介
 
周叶斌博士,免疫学研究者,目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作,业余也写一些科普文章(微信公众号 “一个生物狗的科普小园”)。本文仅代表作者个人观点,不代表任何组织与单位。



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