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导 读

 

新冠疫情在全世界范围内仍然很严重，随着Delta等高传染性突变株的出现，我们对安全、有效疫苗的需求也日渐突出。想要充分了解一个疫苗的有效性、安全性，不仅需要持续分析多个独立临床试验结果，在上市进入广泛使用后还需要跟踪真实世界里的实际有效性与安全性。

 

近日（7月8日、9日），科兴疫苗有两项新研究——智利的真实世界研究与土耳其的三期临床试验，以同行评议的论文形式分别发表在学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀》（The Lancet）上，也让我们对这个疫苗有了更多了解。

 

撰文｜周叶斌

 

责编 | 刘楚

 

屡遭 “剧透” 的土耳其临床试验

 

今年4月，科兴公布了在巴西的三期临床试验结果 [1]，显示总体有效性为50.7%，即相比未接种的人群，自接种完两针疫苗后的第14天算起，接种者的感染风险降低了50.7%。这项三期临床试验结果也是之前世界卫生组织（WHO）推荐科兴疫苗的主要依据。

 

除了在巴西的三期临床试验，自2020年9月，科兴也在土耳其展开了一项大规模三期临床试验。2020年12月，土耳其卫生部长表示，对土耳其接种科兴疫苗志愿者数据的初步分析显示有效性达91.25%。随后（2021年1月13日），土耳其批准科兴疫苗获得紧急使用授权，正式开展大规模接种 [2]。

 

土耳其对于科兴疫苗的相关信息公布引发了不少争议。特别是称疫苗有效性达到91.25%时，没有附带披露任何详细数据，且该数字与后来巴西三期临床试验中期分析结果差异巨大，让人难以判断真伪。科学界的普遍质疑认为，在没有三期临床试验结果的情况下就进入实际推广，不具备科学性、合理性。

 

到了3月3日，土耳其卫生部门又更新了科兴三期临床试验的结果，这次称保护率为83.5%，重症保护率达100%。不过更为关键的是在这一更新中提供了一些试验细节，如试验共有10216名志愿者参与，包括了一线医务工作人员和普通人群 [2]。

 

但这些信息对于了解这项三期临床试验的基本信息或完整结果还远远不够。时隔四个月，2021年7月9日，这项被多次 “剧透” 的土耳其三期临床试验结果终于发表在了《柳叶刀》上，我们也第一次得以看清楚这个试验到底是怎么回事 [3]。

 

遭遇被迫改动的复杂设计

 

这篇正式发表的论文 [3] 显示，土耳其的三期临床试验有着相对复杂的设计，再加上几次被迫改动，仔细分析都有助于我们去理解之前那些让人摸不着头脑的剧透信息。

 

试验招募的志愿者包括由医务工作人员与普通人群各自组成的两个独立小组。对于新冠疫苗的三期临床试验来说，研究人员要事先预估感染率，再依据这个感染率来设计所需的招募人数。之所以把医务工作人员与普通人群分开，是因为二者所处的环境风险不同，感染率会有很大差异。在土耳其的试验设计中，研究人员预估安慰剂组里的医务工作人员感染率为5%，而相对的普通人群感染率仅为2%。根据这些假设，最终设计是医务工作人员组（代号K1），疫苗与安慰剂分别计划招募588人；普通人群组（代号K2）中，疫苗组招募7545人，安慰剂组招募3773人。

 

K1组与K2组的疫苗与安慰剂招募比例不同，前者1：1，后者为2：1。更高的真疫苗接种几率有助于提高志愿受试者参与临床试验的积极性。但这种试验内部的差异化设计也增加了整个试验的复杂程度。还需注意的是，K1组与K2组的起始时间不同，招募医务人员的K1组自2020年9月14日开始先行招募，而普通人群的K2组是自11月18日开始招募。

 

发表论文 [3] 还透露，由于土耳其本地感染病例激增，在当地卫生部门的要求下，研究人员在2020年12月24日还做了一次计划外的中期分析，凭借当时的29例感染病例，得出疫苗有效性大于60%的结果。这也就是是土耳其卫生部长公布科兴疫苗91.25%有效性的由来[2]。

 

需要注意的是，常规情况下大规模三期临床试验的中期分析不是随便想看就看的，而是需要事先设计，因为中期分析的次数关系到统计误差的分配，进而影响整个试验设计的可靠性。而此次土耳其的科兴疫苗三期临床试验本身设计是在40例感染病例时才做中期分析，而提前到29例感染病例时就做中期分析可以说是试验的第一个 “被迫” 改动。

 

但之后这个试验迎来了更大的变动。由于土耳其批准科兴疫苗进入紧急使用 [2]，同时在全国开展大规模接种，如何继续维持一个随机双盲的三期临床试验成了难题。在伦理委员会的建议下，研究人员开始提前揭盲，并为安慰剂组的志愿受试者提供疫苗接种 [3]。

 

这一变动相当于提前结束了随机双盲临床试验，带来的最大问题是严重压缩了受试者的跟踪时间。整个试验最终招募到符合条件的受试者是10214人，平均跟踪时间从随机分配入组到揭盲仅为43天，成了此次临床试验研究的最大不足。

 

姗姗来迟的试验结果

 

不难看出土耳其卫生部门的两次干预动作都是为了早日确定疫苗的有效性，提前部署广泛使用。遗憾的是，在牺牲了跟踪时间、试验完整性后，土耳其的三期临床试验结果并没有更早地公布。

 

由于人体接种疫苗后免疫保护的形成一般需要一到两周的时间，所以对于一个两针型的新冠疫苗，有效性的计算是从完成第二针接种的两周后，开始比较与未接种疫苗的安慰剂组感染新冠发生疾病的风险差异。

 

土耳其的该临床试验也是以上述研究方法作为主要的有效性分析标准。此外与很多新冠三期临床试验类似，该试验检测的是有症状的新冠感染病例。符合两针接种完两周的，疫苗组6559人，记录新冠感染9例，安慰剂组有3470人，发生感染32例。据此计算出科兴疫苗的保护率达到了83.5%。但由于病例数较少，这个有效性的95%置信区间较大，为65.4-92.1%，即该研究结果能被普遍认可的数据可信度存在不小的误差可能。

 

此外，整个试验中有6例需要住院的重症，全部在安慰剂组。虽然人数少，但结合之前巴西的三期临床试验结果，应该说我们现在有越来越充分的证据显示，科兴疫苗有较好的防护重症作用。这也符合目前世界主流新冠疫苗的观察结果：都普遍有较好的减少重症作用，防重症的能力也不容易受到病毒突变的影响。

 

与在巴西临床试验中观察到的结果类似，土耳其临床试验仅接种一剂科兴疫苗后的保护作用也非常有限 [3]。土耳其的试验中，在一针后14天到27天间共观察到20例感染病例，疫苗有效性为46.4%。考虑到试验中两针间隔是14天，这个分析时段相当于还包括了第二针后的两周，因此推断出仅来自一针的保护作用很可能非常有限。

 

土耳其临床试验还显示出与巴西类似的结果，即科兴疫苗的安全性数据非常出色。最常见的系统性不良反应为疲劳，有8.2%的疫苗接种者报告，仅比安慰剂组（7%）稍高。最常见的局部不良反应是注射点疼痛，疫苗组有2.4%的人报告。

 

跟踪时间短与高危人群遗漏的缺憾

 

纵观整个土耳其试验的结果，可以说是通过另一个独立的大规模试验验证了科兴疫苗的有效性、安全性。这本身是非常有意义的，但整个试验仍有不少缺憾，一些局限性甚至让其相对之前已公布的巴西三期临床试验，新增意义有限。

 

最大的局限性是跟踪时间太短。面对疫情加重，一些国家想早日让疫苗投入使用的初衷是好的，但像土耳其这样变相提前终止关键的三期临床试验，导致平均跟踪时间从完成随机入组到揭盲缩短为43天，严重制约了试验评估疫苗的保护时效。

 

短暂的跟踪时间也制约了有效性分析时的数据量。在符合标准人数过万的情况下，土耳其的临床试验能用来分析主要有效性证据的病例数仅为41例。相比之下，巴西的临床试验分析有效性的总人数有9800多人，能分析的感染病例达到了253例。

 

更让人遗憾的是，土耳其试验的受试者全部是18-59岁人群，彻底排除了老年人。由于这样的年龄限定，有基础疾病的受试者人数也非常有限，最常见的基础疾病如肥胖与心血管疾病，占比分别约为15%与11%，也没法做有基础疾病的亚组分析。包括科兴疫苗在内的中国灭活疫苗，目前已公布的几个三期临床试验的普遍缺憾是老年人与基础疾病患者招募不足，而这两个人群又恰恰是新冠的高危人群。

 

虽然土耳其三期临床试验是独立的大规模临床试验，起始时间也是2020年9月，并非基于其它国家或地区灭活疫苗三期临床试验的结果进行设计，但多个试验在招募人群上出现同样的高危人群遗漏，仍然是值得反思的。

 

智利真实世界观察

 

疫苗有效性和安全性的研究并非仅局限于临床试验。我们在疫苗投入实际应用后也要进一步跟踪疫苗的实际效果与在大规模使用后的安全性表现。7月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表了关于科兴疫苗在智利的真实世界研究 [4]。

 

真实世界里的疫苗有效性研究既能对之前临床试验里的结果做佐证，在一定程度上也可以回答一些临床试验里未解决的问题。

 

智利的这项研究是基于当地1000多万人的国立医疗系统数据，收集时间从今年的2月2日到5月1日。通过把医疗档案归类，分出了未接种组、部分接种组（接种一针科兴疫苗）与完全接种组（完成两针疫苗接种）。

 

研究人员比较了500多万未接种疫苗人群，50多万仅接种一针科兴疫苗人群，以及400多万完成两针科兴疫苗接种人群之间，在感染新冠、住院、进入重症监护室与死亡的风险差异。

 

在调整了年龄、性别、居住地等偏差后，研究人员发现，对于接种完两针科兴疫苗超过14天的人来说，针对新冠的整体有效性达到了65.9%，防住院有效性87.5%，降低进入重症监护室风险90.3%，降低死亡风险86.3%。不过，仅接种一针疫苗的效果就大打折扣，整体有效性为15.5%，住院、进入重症监护室和死亡这三个方面降低风险率在37.4%-45.7%之间。

 

这些数据的关键结论与巴西、土耳其的三期临床试验契合度较高——接种两针疫苗可以达到不错的整体保护作用，而重症的防护作用非常好，但仅接种一针科兴疫苗的保护作用非常有限。

 

更为关键的是这项真实世界研究提供了科兴疫苗在老年人与基础疾病患者中的有效性数据。以60岁以上老人为例，研究包含未接种疫苗人数超过75万，接种一针的超过35万，完成两针接种的有超过66万人。

 

而在这一数据量的基础上，完全接种科兴疫苗的整体保护作用为66.6%，防住院85.3%，降低死亡风险86.5%。与不限于老年人的全部数据分析结果非常契合，显示科兴疫苗在老年人中也是有效的。可以说是弥补了巴西、土耳其两个三期临床试验里的巨大遗漏。

 

仍有议题亟待研究

 

巴西和土耳其两个三期临床试验验证了科兴疫苗的有效性与安全性，而智利的真实世界研究也证实了疫苗在老年人中的有效性。但是对于任何一个新冠疫苗而言，我们仍然有很多问题需要去研究、确认，科兴疫苗也不例外。

 

首先，最为突出的一个问题是面对新出现的突变病毒科兴疫苗有效性是否有变？没有两种新冠疫苗是完全相同的，每个疫苗的有效性都要通过各自独立的临床试验来验证，对于任何一个突变株，我们不能因一个疫苗的有效性不变就推论其它疫苗也不受影响。在针对突变株的有效性研究上，包括科兴在内的中国疫苗还有不少路要走。

 

无论是巴西还是土耳其的三期临床试验，研究时段内占主流的病毒株并不是如今的一些主要突变株。像现在大有成为世界主流病毒株的Delta突变株，灭活疫苗的有效性是否有下降？下降多少？这些问题需要研究。

 

智利的真实世界研究涉及了alpha株、gamma株等突变株，但当地的病毒基因组监测量非常有限，研究中的感染病例也未作测序确认基因型。我们很难据此来推断科兴对单个突变株的保护作用。与早期的其它新冠疫苗试验一样，巴西、土耳其的临床试验未对试验中的感染者，特别是疫苗组里的感染者做病毒基因测序，导致在对突变株的疫苗有效性研究上有盲点，需要通过后续研究来改进。

 

其次，是疫苗的保护时长问题。国内外所有的新冠疫苗都是新研发的疫苗，有效性能维持多久是个需要不断跟进研究的课题。科兴在巴西的三期临床试验中位跟踪时间是两个月，智利的真实世界研究观察的是三个月内的感染数据，土耳其的试验平均跟踪时间从完成随机入组算起仅43天。

 

由于疫情在全世界范围内短期看不到消退的迹象，对于接种者而言打了疫苗管事多久是个非常挂心的问题。从疫苗接种计划制定策略来看，疫苗有效性的维持时间关系到是否需要增强针等重要考量，这些都亟需真实数据来回答。

 

两个mRNA疫苗之前交出了有效性6个月未变的答卷，随着时间延续，这一数字或许还会进一步延长。国产疫苗，特别是被大量使用的灭活疫苗，开展三期临床试验的时间与国外几个疫苗相近，怎么研究跟踪有效性维持时间是需要考虑的。

 

最后，疫苗的安全性也是一个需要不断跟踪追进的重要议题。即便是大型三期临床试验，接种疫苗的人往往也不过是一两万人，极为罕见的不良反应很难在这个规模人群里观察到的。所以在疫苗大规模使用后，实时分析真实世界中的疫苗不良反应数据，及时发现、排查潜在的罕见不良反应，并制定应对之策，是必不可少的一步。在新冠疫苗中，现在已发现包括两个腺病毒疫苗里的罕见血栓风险，以及mRNA疫苗的心肌炎风险。

 

总之，新冠疫苗的研究会是一个持续性的课题，在这一过程中也随时可能出现新的突变株等需要跟进研究的新问题。而科兴等中国疫苗需要和国际同行一样，面对这些所有新冠疫苗的共同挑战。

 

作者简介

 

周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。

 

参考资料：

 

[1]https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3822780

 

[2]http://www.xinhuanet.com/world/2021-03/04/c_1127164882.htm

 

[3]Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet. 2021.07.08

 

[4]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2107715?articleTools=true