新变异株威胁几何？

钟南山院士等专家提到XBB株系的新冠病毒株成为国内主流病毒株，引发了当下感染率升高。无独有偶，根据WHO在5月18日发表的新冠流行病学更新，东南亚地区在过去28天内，新冠感染病例比上一个月增加52%，死亡增加153%，与其它地区的下降趋势截然相反，背后也是一个新病毒株——XBB.1.16的出现引起[2]。

这其实延续了自新冠疫情暴发以来的一个现象：疫情的变化主要由变异株的演替驱动。当我们听说XBB取代了中国第一波疫情的两个主角：BA.5.2和BF.7时，这和以往德尔塔取代阿尔法病毒株，奥密克戎取代德尔塔病毒株有相似，都是一个传播更有优势的新兴病毒株取代之前的优势病毒株。

不过和以往病毒株变化不同的是，如今新冠主流病毒株更替局限在奥密克戎病毒株内部，是一个奥密克戎亚株取代另一个奥密克戎亚株。而奥密克戎各亚株间，致病性、内在传播速度等各方面目前看来都比较类似，例如XBB.1.16虽然在印度取代了其它奥密克戎亚株，但初步研究显示在临床疾病表现上，该亚株与其它奥密克戎病毒株没有显著差异[3]。

这与以往阿尔法、德尔塔、奥密克戎出现时展现出来的“巨变”形成了鲜明对比。这背后当然也有科学基础，阿尔法、德尔塔是凭借S蛋白关键氨基酸位点上的突变，大幅增加了传播速度与致病性，而奥密克戎则是靠S蛋白上的大量突变，形成了强大的免疫逃逸，获得竞争优势。但奥密克戎亚株内部间的演替，不存在奥密克戎出现时那种一下子S蛋白上来30多个突变的巨变。像XBB.1.16在一些国家看来比XBB.1.5有竞争优势，可这两个病毒株在S蛋白上仅有两个氨基酸位点不同，只能带来微弱变化。

从某种角度来说，自2021年末奥密克戎席卷全球后，奥密克戎各亚株如今已是经历了充分的“内卷”，各亚株间竞争的余地只剩下少数突变“微调”带来的有限差异，很难再出现过往新变异株带来的巨大冲击。

不像流感的流感化

自从奥密克戎出现后，新冠什么时候流感化是很多人非常关注的话题。一个有趣的个人观察是中国第一波疫情暴发前，不少人看到新加坡等地新冠病死率低于流感，都说新冠已经流感化。可如今听说在第一波疫情过去不到半年，第二波疫情出现，很多人又说那么快又有疫情，新冠太特别了，不再觉得是流感。

这前后的感知差异恰恰反映了“新冠流感化”背后的复杂性。我们说流感化其实有两层含义：

第一，是疾病的健康威胁“流感化”，成为社会要长期面对，也是长期可承受的健康负担。2010-2015年，中国每年流感死亡据研究估计大概是8.8万人，美国2010-2020年间每年流感死亡人数在1.2-5.4万之间[4-5]。

这些不是可以忽视的健康负担——流感长期位列美国前十大死因，而中国的数据也对应了每年呼吸系统相关死亡的8.2%。但这样的疾病负担是我们的医疗系统，我们的社会可以长期承受的。像前段时间的甲流高峰让很多人都感受到流感的影响，可我们的社会不会因此而无法正常运转。

第二，流感化也暗指疾病的暴发变得有季节性规律。我们说的流感化都是以季节性流感为参照，不是1918西班牙大流感那种大流行流感。而季节性流感与大流行流感的关键区别就是季节性流感的疫情暴发有时间规律。每年秋冬季，随着人们在室内聚集的情况增加，季节性流感病毒会获得更适宜传播的机会，形成疫情。这种规律性让我们在应对季节性流感时能更容易规划，例如每年入秋后开始流感疫苗接种，医院可以在相应的季节储备更多抗病毒药。

如果我们把新冠与上述两条流感化含义去对比，会发现只能算似是而非。中国不到半年进入第二波疫情，这么短的间隔和流感一点都不像。

而且放眼全球，半年不到出现疫情反复的不只是中国，美国、新加坡、欧洲等过去一年半基本都能看到每隔4-5个月由新变异株引发的疫情波动。

可以说新冠的传播规律就是没有流感的季节性，很可能也是新冠与流感病毒的客观差异导致的。由于存在无症状传播与较短的潜伏期，新冠病毒的传播能力远比流感强，让冬季室内聚集更多这些因素对它的传播影响有限。反倒如前面讨论的，新冠疫情波动的主要动力是病毒株更替，而新冠病毒的突变速率快，使得一年能出现多次主流病毒株变动，引发多次波动。

突变株驱动疫情出现其实和大流行流感有相似性。大流行流感是由于流感病毒经重组后出现人群免疫基础近于零的新病毒株。由于免疫基础的缺失，大流行流感出现时，全球几乎都是易感人群，不再受季节限制，也会造成更大的疾病负担。

可新冠如今与大流行流感的相似性仅限于没有季节性。虽然也是新变异株的出现驱动疫情，但不同于流感病毒通过重组能让人群免疫基础归零，新冠变异株带来的免疫逃逸是不完全的，类似于“微调”。这让新变异株仍然受到人群免疫基础的限制，造成的疾病负担远非过去几年大流行阶段可比。参考新加坡的新冠死亡人数变化：

附图：新加坡每周新增新冠死亡人数趋势（来源：WHO）

在2022年第一波奥密克戎疫情过后，每一次主流亚株的更替在新加坡也引发了疫情反复，可整体严重程度在降低。尽管没有出现季节性规律，但疾病负担上的逐步下降，让我们可以尝试像流感一样，在常规的医疗体系内处理新冠，这才是我们说新冠流感化中的“流感化”的意义。

新疫苗，口服药？如何长期应对新冠？

一年中能因突变株不断涌现形成多次疫情波动，这是为什么5月1日《自然》上的新闻评论称新冠疫情未来可能是多个小峰，而不是流感的季节性[1]。而这种不同的疫情模式也意味着我们不能简单照搬流感的应对方法。

首先，由于新冠疫情由变异株驱动，且受人群免疫基础影响，因此全球各地区在今后一段时间内的疫情会存在差异。季节性流感的地区差异主要是南北半球的区别，可新冠不同，全球不同地区因上一波疫情发生时间、过去流行病毒株的差别，面对同一个新变异株，人群免疫基础存在差异，会导致疫情表现得不同。

例如，同样遇到XBB.1.16，美国由于之前刚经历过XBB.1.5为主的感染，不太可能发生像东南亚地区的显著反弹。中国几个月前就检测出XBB株系的本土感染，可第二波疫情到4月底才上升，很可能是由于第一波疫情高峰在去年12月底才过，几个月前人群免疫水平在高峰，到最近免疫水平开始下滑才让XBB株系得到了扩展的契机。

这种地区“特色”意味着对于疫情波动的预判应基于本地区的病毒株追踪、人群免疫水平调查，既不必因为某国因为X病毒株疫情反弹了而恐慌，也不能贸然认为X病毒株在某国影响不大就不存在威胁。

其次，我们也需要对疫苗这类防疫工具有合理的预期。由于没有明确的季节性，再加上新冠变异速度较快，我们很难指望新冠疫苗的更新与流行病毒株完全对上号。以mRNA二价疫苗为例，2022年6月美国FDA决定在秋季用当时主流病毒株BA.4/5为抗原的增强针，可到当年11月，美国主流病毒株已经不是BA.5，BA.4更是绝迹[6]。

最近WHO推荐下一个新冠疫苗应采用XBB为抗原[7]。考虑到XBB株系是当下最流行的变异株，这一推荐无疑是合理的。可是我们也要承认新冠病毒的演变大概率不会停止在XBB，类似BA.4/5二价疫苗的故事，等到XBB疫苗上市时，我们要面对的病毒株也很可能不再是XBB。新冠疫苗的最主要作用是防护重症，更新抗原的最主要目的也应该是让免疫防护更为广谱。指望XBB出现时正好用上XBB疫苗，既不现实，也未必有实质意义——BA.4/5二价疫苗防BA.5分支的感染作用在几个月时间内同样迅速下滑。

目前看来，从最初的设计到完全必要的临床试验验证以及大规模生产，更新mRNA疫苗需要4-6个月，重组蛋白疫苗需要6-8个月左右的时间。最近国内一些XBB重组蛋白疫苗获批允许进入临床试验的新闻被炒作为好像XBB疫苗很快能上市，这不是给民众建立理性的期待。需要长期面对新冠的情况下，我们更需要民众有合理的预期，而不是被一些夸张的误导。

最后，新冠必然会长期存在下去，而且也会继续带着它自己的特点存在。突变能力强，传播速度快，一年中能出现多次疫情反复，这是新冠让人难以对付的地方。此外，新冠对高危人群的严重健康威胁严重，加上客观存在的新冠后遗症，我们很难现在就把它当作流感处理，而是需要把它当作一个独立的疾病来看待，有针对性地应对。

但是，我们也已经知道良好的免疫基础可以限制新冠的威胁，如疫苗接种能大幅降低重症风险，而抗病毒药也能进一步帮助高危人群减低风险。即便是目前尚没有特效疗法的新冠后遗症，当我们降低新冠的疾病严重程度时，后遗症的风险也会降低。

高效的疫苗、有效的抗病毒药物都是帮助我们走出新冠大流行的工具，它们也会是在未来让我们进一步控制新冠的利器。关键在于如何有效利用这些工具。例如疫苗接种如何做到可持续性，我们不能指望民众都每隔三四个月接种一针疫苗。对于大多数人来说，接种一针高效的疫苗或许在防护重症上就足以维持一年，但对于高危人群，或许需要根据疫情变化灵活调整接种次数。又比如抗病毒药，疫情一有风吹草动就开始炒作特效药显然不是长期可持续的策略，我们需要的是如何保障真正有需要的高危人群，能及时用到药也用对药。

通过合理利用检测、疫苗、抗病毒药等防疫工具，尊重新冠病毒的自身特征，建立切合其特点的疾病应对方案，我们才可以让新冠疫情的波动幅度长期控制在社会可承受的范围，让这个自身特点与流感并不相像的传染病，在社会健康负担上成为和流感类似的疾病。

新冠病毒的演变能力不该被低估

尽管自奥密克戎出现后的一年半来，我们不再看到德尔塔到奥密克戎这样的巨变，只是奥密克戎间的内卷，但我们不该轻视新冠的演变能力。

实际上，过去一年半来，新冠病毒的更替速度极为惊人，几乎每三到四个月更新一个主流病毒株，这本身就反映了新冠强大的演变能力。最初的BA.1与BA.2病毒株与原始病毒株相比有30多个突变位点，具有极强的免疫逃逸，可不到半年，凭借S蛋白上少数氨基酸位点的进一步突变，BA.4与BA.5这些新亚株对过往BA.1/2感染能有免疫逃逸[8]。

到2022年下半年，BA.5支系成为全球主流病毒株后，新冠的演变也没有停滞，而是出现了大量分支如BQ.1，BF.7等等。但这些独立演化的分支享有一些共同的突变，也就是说大量病毒株通过趋同进化获得了比BA.5更强的免疫逃逸[9]。在这诸多BA.2、BA.4与BA.5下属分支的竞争中，那些免疫逃逸更强的病毒株往往能占据主导，不过不同地区的主流病毒株有差别，例如新加坡等地在2022年下半年的主流病毒株是XBB，而美国同时期则为BQ.1。

但在2023年春，XBB下的一个分支XBB.1.5开始取代XBB以及BQ.1，成为全球的主流病毒株。XBB.1.5与XBB在免疫逃逸上差别不大，为什么它能展现出过去XBB所没有的竞争优势呢？研究指向这与XBB.1.5出现了F486P突变有关，该突变与XBB以及XBB.1在同一个氨基酸位点的F486V不同。相较原始病毒株，F486V虽然带来了免疫逃逸，可也使突变病毒与ACE2受体结合能力削弱，属于有得有失，但F486P突变恢复了与ACE2受体的结合能力，这让XBB.1.5在维持免疫逃逸的同时，又与ACE2能高效结合，属于在免疫逃逸之外找到了另一种获取竞争优势的方法[10]。

此外，值得一提的是从突变的碱基数来看，F486P由两个碱基突变导致，而F486V仅涉及一个碱基。从以不同的方式（免疫逃逸或与受体结合能力更强）获得竞争优势，再到通过多个碱基突变来实现更复杂的变异，我们可以看到新冠病毒强大的突变能力已经是该病毒的重要特征，这也让新冠具有惊人的演变能力，能在短短几个月的时间完成病毒株更替。

尽管如前文所述，奥密克戎亚株间的演替没有带来巨变，不像过去德尔塔、奥密克戎出现时那样冲击全球，但强大的演变能力让新冠仍然以不同于流感等常见呼吸道病毒的方式流行，带来了独特的挑战。这不应被忽视，就像如今的新冠病毒也不该被忽视。