在等待重要临床试验发布结果的同时，长新冠患者正在尝试改变临床试验的传统做法。

原文作者丨Rachel Fairbank

Lisa McCorkell在2020年3月感染了COVID-19，一开始她的症状很轻，医生告诉她注意自我隔离，几周后就会康复，但这个几周变成了几个月。McCorkell当时在加州大学伯克利分校读公共政策研究生，她发现身体出现了使她虚弱和不解的各种症状：疲劳、头晕和呼吸急促。McCorkell曾经很爱跑步，但现在简单的活动就会让她的心跳加速。

她不知道问题出在哪里，而且很快就发现她的医生也不比她更了解她的症状。不仅如此，新冠大流行早期，新冠病毒（SARS-CoV-2）的高质量检测资源很少，她看的很多医生都质疑她的症状是否是COVID-19导致的。“没有一家诊所能严肃对待我的毛病，”McCorkell说，“这在很大程度上使我放弃了医疗系统。”

后来，McCorkell找到了也有这些奇怪症状和困扰的人，她加入了他们的互助小组，这些人的症状最后都被统称为长新冠（Long COVID）。他们会交流经验，McCorkell和其他几人——他们中很多人都有科研背景——发现他们之间分享的信息不仅对长新冠患者有用，对研究这种疾病的人也有价值。所以，他们成立了非营利的“患者领导的研究协作组织”（PLRC），专门参与设计、指导，甚至资助对长新冠等慢性病的基础和临床研究。

由该组织发起并在2021年发表的一项调查整理了长新冠患者的200多种症状（H. E. Davis et al. eClinicalMedicine 38, 101019; 2021）。有些人认为这是把长新冠放到了聚光灯下。“他们吸引到了大家的关注，”从事长新冠及相关疾病治疗的盐城湖医生Lucinda Bateman说道，“就是从那个时候开始，更多人意识到了这种疾病。”

过去几年里，该研究和由患者主导的类似研究塑造了关于长新冠的科研项目，并推动了一些疗法的初步临床试验，让这些疗法不至于无疾而终。许多患者呼吁群体认为这些研究非常关键。他们还认为，相比美国国立卫生研究院（NIH）为理解长新冠发起的11.5亿美元的RECOVER计划资助的各种项目的结果，这些研究的结果更有利于推动我们对长新冠的理解。长新冠患者和他们的呼吁群体批评过RECOVER计划有时候并没有听取长新冠患者的需求。

考虑到长新冠的各种症状，参与临床研究并不是件容易的事，但许多患者呼吁人士表示他们别无选择。“这些症状让你逼不得已。”帮助英国国家医疗体系（NHS）一家医院安排患者参与研究的Margaret O’Hara说。她因为长新冠正在休病假。她在提到该研究时说：“你必须去做，因为如果你不做，遭罪的就是你自己，但与此同时，你还在生病卧床。”

症状海啸

PLRC的长新冠症状调查是长新冠的首个大规模研究。研究前提很简单：作者调查来自56个国家的近3800人，许多人都是全球各个长新冠支持团体的成员，包括衍生出PLRC的Body Politic网络。作者在分析这些数据时，他们发现至少有10个器官系统存在大量症状。

该研究显示，最常见的症状为疲劳、劳累后不适（post-exertional malaise，劳累后出现的症状加重），以及被称为“脑雾”（brain fog）的认知功能障碍。近86%的受访者表示劳累会引起症状复发 ；87%的受访者表示疲劳是主要症状；88%的人表示出现了脑雾，不同年龄段在认知问题上未发现差异。

这篇论文因其深度分析，已累积引用超过1000次，在约60个政策文件中提及，被普遍认为是长新冠研究的关键论文。但对McCorkell来说，它的影响是根本性的。“我们用这次调查证明了患者也能领导高质量科研，而且这决定了我们对一种疾病是否能有最全面的认知。”

考虑到主导研究的都是不计报酬的志愿者，这一成就显得更为难得，这些志愿者大部分都属于残疾人，而且研究没有得到任何经济支持。相比之下，许多长新冠研究项目只关注一小部分症状，McCorkell说，这可能会导致“一叶障目而不见青山”。 

“这些疾病中掺杂了很多因素，我认为一定要接纳这些复杂性。”关注长新冠等感染相关慢性病的麻省理工学院研究科学家Beth Pollack说。对于症状比较多的疾病，以及对于研究深度不够的疾病，积累相关知识要从倾听病人遭遇和发现他们疾病的细微差异开始，Pollack说。

无奈之举

2020年初，明尼阿波利斯的药剂师Martha Eckey出现了和COVID很像的一种病。她无论睡多久都疲惫不堪，一次要卧床好几天才能缓过来。她去看的医生找不到原因。感到绝望的她只能向网上的长新冠患者群体求助。

她发现很多人从处方药到非处方补充剂都试了个遍，但效果大多局限于个人感受。

为了更全面系统地掌握这些疗法的效果，Eckey设计了名为TREAT ME的调研项目，请长新冠患者和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者讲述他们的经历，包括是否用过150种药物和补充剂中的任何一种。问卷一共收到了4000多人的回复。

Eckey发现有些药物与其他慢性病的药物是一样的。问卷显示，对长新冠最有效的药物包括β受体阻滞剂和治疗心衰的Corlanor（伊伐布雷定）等。这些药有时用来治疗体位性心动过速综合征，这是一种COVID-19能引发的神经系统疾病。Eckey还发现，有些人表示在服用纳曲酮（naltrexone）后会得到缓解，这是用于治疗物质使用障碍的非阿片类药物，低剂量服用有抗炎和镇痛的功效。

纽约市西奈山伊坎医学院的康复和人体表现理疗师David Putrino说，TREAT ME调查抓住了最简单的本质。“最根本的问题是：你服用的哪些东西是有用的？”调查结果为他的长新冠研究指明了方向。

倾听患者

TREAT ME得到科学家和科研基金会的关注，他们立刻意识到这些信息或能指导他们的研究。其中一个是研究长新冠和ME/CFS这类感染相关慢性病的加州非营利组织Open Medicine基金会。

临床实验室科学家Linda Tannenbaum在为她女儿的ME/CFS寻找疗法时遇到了很多困难，于是在2012年成立了Open Medicine基金会。其首个双盲、随机、安慰剂对照临床试验将针对低剂量纳曲酮（LDN）和另一种治疗影响随意肌运动的自身免疫疾病的药物——溴吡斯的明（pyridostigmine）。这两种药将以单独使用和联合使用的方式接受测试。Tannenbaum感谢TREAT ME帮他们确定了将在试验中评估的症状。

她说：“我们在首个试验中选择LDN是患者的要求。”TREAT ME也显示，许多长新冠患者都表示LDN能减少脑雾（见go.nature.com/3qy2tpj）。这些结果也让Open Medicine基金会决定在试验中检测认知功能。LDN和溴吡斯的明都被用于治疗长新冠，但许多患者表示，医生经常不愿意开这些药，因为缺少证实它们有效性的正式随机对照试验。Bateman说：“医生们不愿意选择在获批或至少经过医学检验的药物范围以外的药。”根据她的经验，保险公司也不愿意在缺乏有力证据的情况下承担ME/CFS和长新冠患者使用这些药物的费用。

许多患者呼吁人士表示，人们已在服用的药物种类缺乏足够的临床研究。2月，RECOVER收到了5.15亿美元的经费用于在今后4年里测试更多干预手段，并研究新冠病毒感染的长期影响。但目前为止，该计划开始做的试验只有抗病毒药物Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）——该试验2023年7月开始招募患者——以及另一个测试伊伐布雷定和静脉注射免疫球蛋白的试验，该试验前几个月刚招募第一批受试者。

RECOVER因为打算试验一款电脑游戏对脑雾的效果而受到指责，批评者认为这不会实质性地缓解症状。它的另一个关于身体锻炼的试验也引发了不满，因为很多长新冠患者都有“劳累后不适”的症状。

“有很多临床试验更关注行为和非药物干预方式，这真的不能解决患者的燃眉之急，”McCorkell说，“他们根本不理解这种疾病有多严重，或是对人们的生活有多大影响。”

REVOCER的一位发言人告诉《自然》，关于电脑游戏的临床试验已经开始招募受试者，而身体锻炼的试验仍在规划阶段。发言人表示，这些都是很容易获得的干预方式，或许能帮助一些患者，毕竟症状的谱系很广。发言人还表示，推动这些试验的开展将为今后测试更多疗法搭建框架。

拨开迷雾

在COVID-19初次感染的几周后，Hannah Davis发现自己出现了很严重的脑雾，她甚至都无法将两句话连起来说。Davis当时是一名数据分析师和艺术家，主要关注机器学习技术的偏见问题，她一直希望认知功能早点恢复，但却发现根本恢复不了。作为PLRC联合创始人的Davis说：“我出现了非常可怕的认知障碍，而且一直没有好转。”

脑雾给患者生活造成了巨大影响，范德比尔特大学医学中心的重症监护医生-科学家Wes Ely说，长新冠患者出现的那种认知功能障碍有点像“中轻度的痴呆症”。

研究阿尔茨海默病和相关痴呆症疗法的Ely在2020年决定开始研究与长新冠相关的认知功能障碍，并很快发现这种疾病非常复杂，症状不只有认知功能障碍而已。

为了对这种现象有更全面的了解，他找到了患者群体，最后招募到了Davis和加州非营利组织ME Action的科学和医学外联负责人Jaime Seltzer。他们一起设计了一个测试药物巴瑞克替尼（baricitinib）的临床试验，这种免疫调节药物能治疗类风湿关节炎和斑秃，以及COVID-19急性感染。Ely说：“我想听听这种疾病的患者是怎么说的。”

他们三人和美国其他研究人员设计了一个550人的临床试验，研究巴瑞克替尼作为长新冠潜在疗法的效果。该试验已经得到了NIH的资助，将从今年下半年开始招募受试者。

在Seltzer看来，患者与研究人员的有效合作能平等惠及双方，因为这能让研究更高效、目标性更强。“我们的资源能让你事半功倍。”Seltzer说，患者的亲身经历能从多个重要方面决定研究的优先事项，包括如何基于症状负担以最高效的方式分配有限经费；提供与症状发生率和轻重的相关信息，找到如何最有效地发现症状缓解的试验设计。Seltzer说，这些都能更快找到治疗突破，让患者和研究人员双双获益。

微血栓之谜

2022年秋季末，McCorkell飞到纽约市参加了一个由Putrino和团队开展的临床试验。该试验的目标是在长新冠患者中寻找微血栓这种微小血块。研究人员认为，这些微血栓会影响流到大脑和全身的血流，所以导致了疲劳和脑雾等症状。关于微血栓的未知信息还有很多，包括有多少长新冠患者有微血栓，这些微血栓是如何形成的，以及这种关联是否具有因果关系。

McCorkell的血样在经过荧光显微镜技术分析后被确认有微血栓。McCorkell说这就像给她敲了一记“警钟”。在那之前，她主要通过避免过度劳累来管理症状。但微血栓的发现让她明白她的身体可能正在经历某种主动损伤。为此，她开始服用TREAT ME调查的受访者说很有用的补充剂。

Eckey的结果尚未发表在同行评审期刊上，显示在668名长新冠受访者中，40%-70%的人在单独或联合服用补充剂纳豆激酶（nattokinase）、舍雷肽酶（serrapeptase）、蚓激酶（lumbrokinase）后能缓解症状（见go.nature.com/43xgyoq）。

Putrino看到这些结果后，决定一定要对这些补充剂做临床试验。他希望能在接下来几个月里开始一项120人的蚓激酶研究，并且已经安排患者参与到试验设计的各个阶段。

Putrino说：“我们开展的每一项临床试验，都会在计划中安排患者的参与。”他说，这包括哪些试验优先开展，评估哪些症状，要求到医院几次，检测环境的问题上征求他们的意见，从而将他们症状的恶化风险降到最低。

McCorkell说，她在服用的这些补充剂使她的全身机能改善了约20%。尽管听起来不多，但她感觉这些进展是实质性的。虽然长新冠研究一直面临很多困难，但她发现除了继续参与之外别无他法。“是提高自己的生活质量的迫切希望在激励着我们。”