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“HHMI 国际研究学者”李国红自述:我的科学旅途

编者按:       
 
5月9日,美国霍华德·休斯医学研究院(HHMI)“国际研究学者(International Research Scholars)”名单公布,中国科学院生物物理研究所研究员李国红成为入选的7名中国科学家之一。2014年,李国红撰写了一篇文章,回忆起自己一路走来的科学之旅。从湖北的一个小山村出发,李国红途径武汉、北京、德国、美国,2010年回到北京建立自己的实验室,在表观遗传领域有着诸多贡献。
 
撰文 | 李国红
 
我来自湖北省黄石市的一个普通农民家庭,父亲是60年代初的高中生,在我们那个小山村里也算是知识分子了,所以小时候,父亲就是我眼中知识最渊博的人,也是我最崇敬的人。虽然我从小比较调皮,但是在父亲的影响下,我一直都比较喜欢学习,成绩在学校也一直名列前茅。在那个时代,家里十分清贫,姐姐和哥哥相继辍学,最后父亲把所有的希望都寄托在我的身上,家里倾其所有供我上学。经过自己十几年的寒窗苦读,我在1991年考上了武汉大学病毒学系,我也成为我们那个小山村里的第一个大学生。
 
武汉大学位于东湖之滨,坐拥珞珈山,校园环境优美,风景如画,被誉为“中国最美丽的大学”。但在四年大学时光里,我去得最多的地方还是图书馆,因为在那里我可以体会到知识的魅力。经过前两年的基础课和专业基础课的学习,慢慢地我发现自己喜爱上了免疫学,特别是免疫细胞的发育和分化,所以从大三开始我就定下了目标,要报考当时很有名的北京医科大学免疫学陈慰峰院士的硕士。为了报考北京医科大学,我还需要自学一些医学院的课程,比如生理学,医学微生物学和组织胚胎学等。尽管我的专业课知识很扎实,考研复习也很努力,但是我的考研分数还是只排到了陈慰峰院士的第二名,第一名是北医本校的一名学生。由于当时研究生招生是以导师为单位招生,所以我只能接受调剂了,经过武汉大学丘冠英老师的极力推荐,我最后被北京医科大学生物物理系录取。令我欣慰的是,在这里我碰到了两位好导师:德高望重的林克椿先生和年轻有为的李刚老师。
 
林克椿先生和李刚老师不仅传授给我扎实的生物物理知识和做科学研究的方法,更是让我学到了一丝不苟,治学严谨的科研态度,这对我以后在科学道路上的探索都是受益无穷的。林克椿先生作为我国生物物理学的先驱,在生物膜领域很有造诣,1982年在斯坦福大学访问期间,首次发现了磷脂的螺旋体结构,这一重要发现以封面文章发表在Nature 上。我很有幸能在他的指导下,研究细胞骨架蛋白(alpha-Actinin)与细胞膜的相互作用及其调控机理。在北京医科大学的三年里,我工作非常努力,几乎每天都工作到半夜,学校的保安每天晚上查夜时总会遇到我,以至于后期学校里几乎所有的保安都认识我了。在学习之余,那时我们的乐趣就是读读小说,看看球赛,偶尔去电影院看看电影,生活还是很充实和惬意的。现在想想,北京医科大学的三年是我人生中最重要的三年,这三年里不但遇到两位非常好的导师,他们影响了我的整个学术生涯,而且我还在北医遇到我这一生中最重要的人——我的爱人,一直陪伴着我撑起了家的港湾。
 
在1997年,我面临着毕业后的选择,是继续在国内读博士,还是出国留学。我本来是计划去报考北大丁明孝老师的博士生的,我当时对细胞骨架在病毒感染中的生物学功能比较感兴趣。但是一次偶然的实验发现,改变了我的人生轨迹。我们在研究细胞骨架蛋白与细胞膜的相互作用过程中,我们有个实验是用鱼精蛋白(Protamine)来沉淀脂质体,然后检测细胞骨架蛋白能否被沉淀下来,从而判断细胞骨架蛋白能否与脂质体相互作用。但意外的是,我们发现鱼精蛋白能够直接与细胞骨架蛋白相互作用。这个发现很意外,于是我们继续研究发现细胞骨架蛋白也能够与组蛋白相互作用,表明细胞骨架蛋白可能具有结合染色质的能力,从而可能参与基因转录调控。这一发现,使我的研究兴趣一下子转到染色质与基因转录调控方向上。在1997年我被评为北京医科大学优秀研究生,学校奖励了1000元的奖学金,这是我当时最大的一笔财富了。我决定利用这笔钱,作为联系出国的费用,与欧洲的几个实验室联系看是否有读博士的机会。真是功夫不负有心人,在不到一个月的时间里,我幸运的拿到了三个Offer,而且还都是全额奖学金。最后我选择去德国马普细胞生物学研究所的Peter Traub教授的实验室。Peter Traub教授一直在研究细胞骨架蛋白中等维丝在基因转录调控中的功能,这也是我当时非常感兴趣的研究方向。在出国留学过程中,我非常感谢我的两位导师(林克椿教授与李刚博士)的鼎力帮助,最后才如愿以偿地去德国留学,这些帮助改变了我的命运,也是我终生难忘的。
 
留学德国,对于我来说,是个极大的挑战。首先我必须面对语言关,来这儿的第一年,由于我的英语听力和口语都不好,所以和教授沟通起来比较困难。Traub教授人很好,专门给出几个月时间让我去学习英语口语,还特意请了一个口语老师给我辅导,经过大约半年的努力,慢慢地我的英语提高了一些,和Traub教授以及实验室的其他成员也可以沟通了。现在回想起来,那段时间还真是挺不容易的,也深刻体会到了语言关对留学和科研是多么重要。当时Traub教授六十多岁,是马普细胞学研究所的所长,他主要研究中等微丝蛋白在细胞核内的基因转录调控功能。当时,这个研究方向不是这个领域的主流,被许多人批判,但Traub教授坚信他的理论,围绕中等微丝蛋白的核功能研究了二十多年。我常常被他这种对科学研究的执著追求精神所打动,也深深影响了我的科学成长道路。德国人做事认真严谨是世界公知的,从Traub教授的一言一行上,我也是深刻地体会到了这点。另外,虽然当时他已经60多岁了,但Traub教授工作仍然非常努力,他每天早晨6点半就来实验室,一直到下午6点半下班,有时周末也加班。在他的生活中,科学就是一切,他除了科学外,几乎没有其他爱好。我的博士论文主要是研究细胞骨架蛋白中等微丝与DNA的相互作用,我发现第三类中等微丝蛋白vimentin能够特异地识别和结合一些特异结构的DNA,比如Z-DNA,TriplexDNA,HollidayJunction DNA,G4-DNA等,提示中等微丝蛋白可能具有重要的细胞核内功能。经过四年多的刻苦钻研,我发表了四篇第一作者和一篇第二作者的文章。由于我们的研究是偏冷门的领域,所以文章没有发在很好的期刊上,但这几年严格的科学训练给我打下了扎实的生物化学和生物物理基础,同时培养了我对科学和实验务实严谨的态度,也激发了我对科学未知世界不断探索的兴趣。
 
马普细胞学研究所坐落在德国西南的一个小镇拉登堡(Ladenburg),离著名的科学圣地海德堡市只有几公里。拉登堡这座中世纪晚期小城其悠久的历史可以追溯到罗马时代,至今还有罗马时代的城垣和遗址,内卡河流过拉登堡边缘,为这里带来生机勃勃的灵气。吹着从河面而来的温润的微风,回望拉登堡,一切都是那么轻松,自然,生活化。我有时和家人一起去周围田园里摘苹果和樱桃,周末还可以买一张周末票,约上三五朋友一起去周边城市旅游。德国良好的人文环境和自然环境,使我慢慢地消除了我对科学探索的寂寞,也培育了我对科学的执着和坚守信念。
 
回首我在德国度过的美好时光,有两件事情令我印象深刻。一件是德国这个民族特别严谨和认真,我在德国有个邻居,是位70多岁的德国老人,他的工作主要是负责研究所的安全工作,类似国内的保安。他每天仔细检查整个研究所里每栋楼每个房间里的水电和其他安全,一年365天,天天如此,检查得非常认真。在德国,大家非常重视节约能源,所以如果他检查到哪个房间的水电忘了关,那么第二天这个房间的主人就会有“麻烦”。另外,老人的生活特别有规律,在德国的五年里,我发现他的生活就像一架钟表一样,每天的生活安排都精确到分钟了。大多数德国人的生活都这样,做事非常严谨和认真,这也许是为什么德国产品的质量享誉全球的原因吧。第二件事就是博士论文答辩,在德国,博士论文是人生中的一件大事,每个学生都非常重视,导师也非常重视。与美国和中国不同的是,在德国海德堡大学的博士论文答辩,不是公开的,只有4个考官参加,同时也不能用PPT,只能用粉笔在黑板上用20分钟讲述你的论文,然后大约有20分钟回答关于论文的问题,最后就是20分钟问答与论文没有什么直接关系任何考官想问的问题。总之,论文答辩有一定难度,我由于英语口语不太好,论文答辩演练了不下50次,我爱人为了帮助我还扮演考官的角色和我一起反复演练,还要在黑板上模拟,把报告时间严格控制在20分钟,争取没有一句多余的话。经过这样努力的练习和熟悉,最后我的博士论文拿到了最高分(Magna Cum Laude)。
 
现在国内的许多同学一谈到延期毕业都很反感和恐惧,其实有时候延期也没有那么可怕,我就是个好例子。在德国,博士学习一般需要3-4年,我在博士第三年的时候课题已经取得很好的进展,而且已经有两篇文章接收了,应该可以申请毕业了。但是Traub教授2003年要退休,我是他最后一个博士研究生,用中国话说是“关门弟子”,因此当Traub教授与我谈延期毕业的时候,我没有任何意见,也没有提任何要求。在第四年的时候,Traub教授还主动把我的奖学金提高到博士后大概的水平,这样也很大地改善了我们家里的经济状况,在我的内心为了表达对Traub教授的一份感激也一直在研究所里工作到Traub教授退休前一个月才依依不舍离开德国去美国。我非常感激Traub教授对我初期英语口语的宽容和敬佩教授对自己科学信念一生执着的追求。
 
经过在德国近五年的学习,我在生物化学和生物物理学方面得到很好的系统化的训练。同时,在这几年中,我发现自己对染色质结构与基因转录调控更加感兴趣了,于是我决定联系到美国进行博士后训练。在毕业前一年,我联系了几个自己比较感兴趣的实验室,其中霍华德·休斯医学研究所的Danny Reinberg在我发出申请半个小时后就给我回信,告诉我他计划在当年8月份底要来海德堡EMBL开会,可以在那儿和我见面聊一聊,实际是面试。2002年8月份的最后一个周末,我在EMBL见到了Danny,我们在那儿聊了大约半个小时,很快我们找到了有很多共同的对科学的兴趣爱好,最后Danny当场给我Offer。但是,Danny也告诉我,他会给我三个月的时间,如果这三个月里我不能令他满意,会让我离开他的实验室。现在回过头来想,当时接受这个Offer还是很有风险的,虽然我早就听说过Danny非常严厉,而且在他的实验室工作非常辛苦,当时我也拿到了其他实验室的Offer,也有朋友劝说我慎重考虑,最后考虑到Danny实验室研究的相关领域,我还是选择了他的实验室。Danny实验室主要是研究真核基因转录的调控机制,他在表观遗传学与真核基因转录调控方面取得了许多重要成就,是世界上基因转录和表观遗传学领域最好的实验室之一,我也很庆幸自己有机会能在这么好的实验室里做博士后研究工作。
 
Danny实验室很大,有十几个博士后,十来个博士生,加上技术人员等一起共有三十多个成员,大家来自不同的国家,像一个小的联合国,这也是美国多元文化的缩影。很快我发现大家都很努力,实验室里总有忙碌的身影,每天晚上实验室的灯总是亮到很晚,慢慢地也听到了许多关于年轻时Danny怎么努力和严厉的例子,所以来后不久我就深深感觉到在这么一个世界一流水平的大实验室里生存和竞争的压力。我不停地告诫自己:我要努力,我要提高,我要存活下来!在Danny的实验室里选择做什么课题,相对是比较自由的,只要是围绕基因转录调控和表观遗传学的方向,Danny都会同意和支持,尤其我们这些博士后,基本上都是自己确定课题,当然这就需要我们有独立思考,设计试验和完成课题的能力。实验室定期举行Journal Club和Lab Meeting,这是我学习别人怎么做科学和向大家展示自己的试验结果,听取意见的最好机会,每个人都公平、自由表达自己的意见,有时候为了一个科学问题会争得面红耳赤也不作罢,Danny也鼓励大家表达任何自己的想法。
 
基于我个人的兴趣和研究背景,我选择的研究方向是30nm染色质纤维结构与功能,特别是30nm染色质水平上的基因转录调控机制。首先我们需要建立一套体外染色质组装体系,能够在试管里组装出30nm染色质纤维,然后再用来研究它的结构与功能。当时Danny实验室已经建立了组装11nm染色质的体系,但是还没有成熟的组装体系可以得到均一的30nm染色质纤维,我们需要寻找连接组蛋白H1的分子伴侣,同时还要筛选30nm染色质纤维形成的条件。自2006年夏天,Danny实验室从新泽西搬到了纽约曼哈顿,由于我爱人还在新泽西上学,我们的家搬到了离纽约较近的新泽西的一个小镇(Harrison)上,每天我都得坐新泽西到纽约的城铁上班,单程差不多一个半小时,一般都是早上九点出门,晚上半夜到家,周末也不例外。当时还真是比较辛苦,但为了能把课题做好,我总感觉心里憋着一股劲,无怨无悔。这个课题难度很大,也非常富有挑战性,但我对这个课题非常感兴趣,想一步一个脚印,把这个课题坚持了下来。刚开始工作进展非常缓慢,我们花了将近一年的时间才找到连接组蛋白H1的分子伴侣,然后又花了一段时间摸索出30nm染色质形成的条件。前后花了大约两年的时间才成功建立了一套体外组装30nm染色质纤维的体系。建立这套系统才是课题的开始,我们的目标是解决30nm染色质纤维的结构及其在RNA聚合酶II转录调控中的功能。为了研究30nm染色质纤维的转录调控功能,我们需要建立一套体外染色质转录系统,而体外转录体系的建立需要纯化出多达好几十个有功能的与转录相关的蛋白质或蛋白质复合物,所有成分加起来接近有100种蛋白质。我们需要在试管中把这些成分一个一个按一定的顺序和一定的比例加到组装好的染色质模板中,然后检测基因转录的情况。这个实验是我这一辈子中遇到的难度最大的实验,没有之一。刚开始在做这个实验时,经历了我自己都不清楚有多少次的失败,近半年的时间里几乎没有取得任何进展,即使是在裸露的DNA上都没有成功地体外实现转录。那段时间压力非常大,我平时是个滴酒不沾的人,但是那段时间我每天需要喝点酒才能入睡。
 
2006年我与其他博士后合作的课题进展非常好,经过近一年的努力,我们的成果于2007年在世界知名杂志Cell上发表,我们第一次发现了组蛋白甲基化依赖的染色质高级结构变化在基因转录调控中的功能。但是,我心里最惦记的还是在30nm染色质的课题,在2008年初,我们终于找到了课题的突破口,经过无数次摸索和不懈的努力,我们能够成功实现30nm染色质纤维的体外转录。我们经过一系列的体内外实验证明30nm染色质纤维能够被先锋转录因子结合,然后在染色质重塑因子(SWI/SNF)和组蛋白乙酰转移酶(P300)的作用下,30nm染色质纤维被打开,促进其他转录因子和转录机器招募到启动子(Promoter)上,从而激活基因转录,这一成果2010年发表在Molecular Cell 上。在Danny实验室六年的博士后生涯中,我还参与了其他几个同事的课题研究,在Cell 和Molecular Cell 等杂志上发表了另外4篇共同作者的文章。虽然这样的成绩算不上硕果累累,但也是收获颇丰,最关键的是经过这六年的科研训练,我学会了怎样独立的开展科学研究,并且找到了自己的科研兴趣在哪里,从而确定了以后的课题研究方向。
 
博士后末期,我需要思考在哪里找工作的问题了。在纽约大学,我有幸认识了许瑞明教授,他当时正考虑“千人计划”回国去中科院生物物理所工作。后来在他的引荐下,我应聘上了中科院生物物理所的“百人计划”。2009年夏天,我在生物物理所开始组建自己的实验室,很幸运地招聘了两名得力的助手(陈萍博士:英国博士毕业回国;傅继欢博士:生物物理所博士毕业),她们俩帮助我把实验室所需要的仪器、设备和试剂等筹备起来,我本人也于2010年初怀着满腔热情正式回到科学院生物物理所,很快就可以开展科研工作了。
 
在科学院百人计划的资助和支持下,根据我的兴趣和背景,我初步确定了实验室的三个主要研究方向:一是30nm染色质纤维的组装、结构和调控机理研究;二是着丝粒染色质结构和功能研究;三是染色质结构和细胞命运决定的分子机理研究。实验室成立后,一方面我积极申请各类基金课题,另一方面我需要尽快组建一支具有战斗力的科研队伍,所以我们尽快地招募到了合适的学生和博士后,培养他们理解课题和熟悉实验方法,在很长一段时间里,我都是和实验室成员打成一片的。慢慢地我发现管理实验室也是很大的一门学问,这是我原来的背景训练中缺少的部分,原来在国外做博士和博士后,只要做好自己的课题就可以了,但现在是要带领十几个年轻人一起干,怎样调动他们的积极性和激发他们对科学研究的热爱和激情,怎样把十几个人的力量凝聚成一股干劲,都是摆在我面前的一些问题。我经常给他们讲讲我的学习奋斗之路,以及我们课题的科学研究意义的重大,谈心时也会讲到人生观,价值观等问题。不过我发现,身为七零后的我,和这些八零后,甚至九零后的年青人在很多方面还是存在差异的。有时,他们会问我:“李老师,您为什么总是这么精力充沛地做科学?”我回答他们,因为我热爱科学,科学已经是我生命里重要的一部分,我的工作就是我的兴趣,探索科学的未知世界,就是我最大的爱好。工作上我努力让我的工作思想能够潜移默化的影响团队的成员,树立良好的工作态度,生活中我努力让学生感觉到我一直和他们在一起,特别是在他们有困难的时候我总是给予力所能及的帮助、支持和鼓励。在取得成功的时候,我也会第一时间和团队一起分享成功的喜悦。
 
在生物物理所,我非常感激研究所的前辈,为我们创造了一个非常好科研文化和优良科研环境,同时所里的各级领导也给我们创造了一个非常宽松的科研氛围。特别幸运的是,在许瑞明老师的带领下,我们生物物理研究所组建了一支充满活力的染色质结构与表观遗传学科研团队。这样我们就有很好的机会在一起讨论和交流,并且结合各自的优势,在很多方向上进行共同合作,一起解决很多单个课题组没法完成的科研难题。在Danny实验室,我们虽然尝试利用冷冻电镜技术来解析30nm染色质纤维的三维结构,但是由于样品的均一性及电镜技术方面的限制,我们没能在这方面取得突破性的进展。在回国之前,在许瑞明老师的推荐下,我有幸与冷冻电镜专家朱平研究员结识,发挥我们各自的优势,建立了双方有效合作机制,攻克了30nm染色质纤维三维结构这个世界难题。
 
我的实验室已经成立四年多了,逐步步入了稳定发展的轨迹,在团队共同努力下,我们在国际一流杂志上发表了三篇通讯作者的文章和七篇合作文章。尤其特别有意义的是今年4月25日,也就是1953年Waston和Crick发现DNA双螺旋结构61年后的同一天,我们和朱平实验室合作,在Science杂志上发表了长篇研究论文,用冷冻电镜的方法,我们发现了30nm染色质纤维的左手双螺旋结构。Science杂志同期配有英国剑桥大学Andrew Travers博士的评述文章“The 30-nm Fiber Redux”,同时Science编辑还配有“Double helix, Doubled”的评述。这一重大研究成果在国内外都引起了强烈反响,被多家国内外媒体广泛报道,同时也更加激励我在染色质高级结构及其表观遗传调控领域去发现更多的科学真理。
 
最后我要特别感谢我的爱人和两个孩子,是他们在背后默默地支持和理解我的工作,让我能够全心全意地专心于自己的科学研究,同时在工作之余也让我感受到家庭的温暖和幸福。再次感谢陪伴着我一起走过的老师和朋友,是你们给了我知识和前行的力量。在我的科学探索的路上,我将穷尽我毕生的精力努力的发出更多的一点光芒,期盼能更好的服务人类的生活。
 
注:本文转自中科院纪念“百人计划”实施20周年征文网:http://www.cas.cn/zt/sszt/jnbr/
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