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张辰宇:我不喜欢孟山都,但说我反对转基因是完全失实的

编者按:
 
最近几年以来,南京大学张辰宇教授有关小RNA研究的文章,有较大争议,主要在于是否植物来源的小RNA能够进入动物体内。科学界一直不是很相信,其中一个主要因素是其结果能否被其他人重复。而另外还有一个问题是,有些反对转基因农作物的人声称张辰宇教授反对转基因,在今天这篇访谈文章中,张教授谈到自己最新研究工作的同时,首次回应这种说法,明确表示他的观点。从科学研究常规来看,可否重复其结果可以由科学同行作出判定,也是相对容易的;而对于如何看待转基因这一牵涉较广的问题,读者可自行做出判断。张教授最新科学论文也被《纽约时报》和《科学》杂志简约报道。本文不代表《知识分子》编辑部的观点,欢迎学术争鸣。
 
撰文 | 黄永明 张晗
责编 | 李晓明
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南京大学生物学家张辰宇的研究不缺乏支持者——它被反对转基因的人士当成匕首,因为张辰宇声称首次发现食物中的植物microRNA能够被人体吸收,进而对人体产生影响。同时,大量的同行仍持怀疑态度。因为这看起来太违反生物学“常识”了:微小核糖核酸(microRNA, miRNA)是一类约19-24个氨基酸大小的非编码单链RNA,这种小分子应该是不稳定的,被动物吃进身体后很快就会被降解,不可能被完整吸收,遑论具有功能。多年来,张辰宇团队投给国际顶级期刊Science、Nature和Cell的论文反复被拒。
 
在最新的一篇研究论文中,张辰宇团队报道,他们在蜜蜂中再次证实了这种植物对动物的跨界调控——蜜蜂幼虫是发育成蜂王还是工蜂,其食物中的植物microRNA在发挥作用。这一研究结果发表在8月31日的PloS Genetics上。
 
对于在蜜蜂中的新发现,张辰宇说“非常令人激动”。他认为,这不但进一步证实了他此前的假说,更重要的是表明microRNA是动物和植物共进化的媒介因子,而这个因子是自达尔文提出进化论以来所未知的。
 
这项新发现受到了Science杂志、《纽约时报》等媒体的关注。在接受《纽约时报》采访时,加州大学圣迭戈分校的细胞和分子医学教授付向东称张辰宇等人“做了一个细致的工作”,非常有趣;耶鲁大学的医学和病理学教授菲利普·阿斯肯纳瑟(Philip Askenase)则称“这是个大事”。
 
南方科技大学讲座教授、食品营养与安全研究所所长郭红卫就此评论道:“这是非常有意思的工作,通过采集和比较蜜蜂食物中的miRNA,发现蜂粮中特异miRNA能够靶向蜜蜂体内发育调控蛋白,影响蜂群三型分化。从植物源特异miRNA的发现到分子机制的解释,都表明了种间miRNA传递的重大生物学意义。”
 
“食物能够影响摄食者的生长发育并不稀奇,但是以miRNA形式来调控摄食者发育,令人好奇和兴奋!那么摄食者和食物的固定关系是否为自然选择的结果,这些miRNA是否会存在物种间的流动,能否影响到人本身的发育,这些都是值得去思考和探索的问题,回答这些问题对未来可能在人类饮食方式,疾病诊断和治疗方面产生革命性的影响”,郭红卫表示。
 
8月30日晚,《知识分子》科学新闻实验室特邀编辑黄永明与张辰宇教授进行长谈。张辰宇详细介绍了他的最新发现,他所遭遇的“误解”和“偏见”,并首次正面回应其发现对于转基因食品安全性究竟意味着什么。
 
“一个最好的切入点”
 
黄永明:最近发表的这篇文章,你们的主要发现是什么?有什么特别的地方?
 
张辰宇:我们知道,蜜蜂一出生的时候,所有的基因型都是相同的,都是雌性的。一小部分吃了蜂王浆,变成了蜂王。绝大部分吃的是蜂粮,就是花粉和蜂蜜的混合物,变成了工蜂。原来关于这一形成机制的研究,大部分都集中在蜂王浆领域,认为蜂王浆有很多的营养素、蛋白和糖,或者有雌激素等等,能够刺激幼虫发育成蜂王。
 
5年前,我们发了食物中的microRNA能够被吸收,而且吸收以后能够被送到相关的组织和器官中去,跨界调控动物的基因,产生生物学作用。在这个基础上,就有了我们“南京学派”越来越成熟的假说——由于细胞外RNA的稳定性,细胞外RNA介导了物种间的共进化与适应。
 
达尔文发现生物进化以来,我们知道生物之间会互相作用、影响、适应,但共同进化适应环境的媒介实际上一直不是很清楚。在我们之前,从来没有发现这么稳定的小分子能够在物种间互相传输。
 
蜜蜂是社会性的动物,其社会性的产生与它的层阶有特别重要的关系。层阶的重要性体现在,一个蜂巢里,绝大部分是工蜂,还有一些护士蜂等等,只有一个蜂王。但它们基因型都是相同的,只是食物的不同影响了它们的表型。这是验证我们大的假说的一个最好的切入点。
 
我们在6年前开始着手这个实验。最开始的时候,我的假说和原来是一样的:蜂王浆里的某种物质——可能是植物microRNA——促进了蜂王的生长。有了这个假说以后,我的合作者把蜂王浆、蜂粮、花粉以及蜂蜜的样本都从养蜂人手里拿回来。然后我们非常惊奇地发现,蜂王浆里microRNA的总数特别少,而且99.9%都是动物的。考虑到蜂王浆不是蜜蜂采过来的,而是从蜜蜂的背囊里面分泌出来的,所以它里面动物的microRNA多是正确的。
 
在蜂粮和花粉里面,就发现了大量的植物microRNA。在这一结果的基础上,陈熹和他的学生讨论了以后就跟我说,“张老师,你的那个假说可能是错的,因为microRNA的作用都是抑制性的,如果大部分蜜蜂吃了蜂粮以后,卵巢不能发育,体重和体长变小,那么抑制性的作用不应该是在蜂王浆里,而是蜂粮里面。”
 
蜂粮和蜂王浆有一个特别大的区别,是有很大量的植物microRNA,所以陈熹认为,是蜂粮里的植物microRNA通过抑制蜜蜂幼虫的卵巢以及整体的生长发育,使之变成了工蜂。然后他们就展开了一系列的实验,实验的结果证实他是对的:蜂粮里的植物microRNA,包括其他某些小RNA,通过抑制蜜蜂发育所需要的某些特定通路,抑制了蜜蜂整体的发育,使之变成了工蜂。这一结果的分子生物学机制,又在果蝇身上得到了实验验证。因为果蝇本身不是以花粉作为食物的,所以它的食物里没有植物microRNA。
 
植物microRNA对于抑制蜜蜂的生长发育应该是个必要条件,或许不是一个充要条件,可能还需要别的因素共同作用。但是如果自然界没有这些microRNA的话,蜜蜂的社会阶层是形成不了的。即便蜂群能够产生有功能的蜂王,它们也产生不了工蜂,那么蜂群就会消失,最后蜜蜂就会消亡。由于三分之二的植物是靠蜜蜂授粉的,如果蜜蜂消亡了,三分之二的植物也会消亡,一半到三分之二的动物也会消亡。
 
在北美,很多特定地方的蜂群消亡了,之前并没有特别有力的证据去解释为什么会这样。那么现在就有一种可能性——当地的某些特定植物的microRNA变化了,使得蜂群不能产生足够的工蜂,只要工蜂的数量不足,蜂群就会解体。
 
在新西兰,有种特殊的花产的蜂蜜,在澳大利亚和新西兰是用来治疗肿瘤的,但人们根本不知道这种蜂蜜为什么能治疗肿瘤。澳大利亚一位科学家听了我的故事以后特别兴奋,他认为很有可能是这种特殊的植物有特殊的microRNA或者小RNA,当它们包含蜂蜜里,就可以对肿瘤有抑制作用。现在我们正在做这方面的研究。
 
有意思的是,我们发现,有十几个重要的microRNA在植物中所起的作用,是使得植物的花变大,花的色泽更鲜艳,香味更大。从另一个角度上讲,植物的花实际上是为了吸引蜜蜂来为它传粉的,然后蜜蜂利用这些microRNA形成了自己的层阶。这就是一种共进化。另外还有一个间接的证据,是在靠风传粉的水稻中,花粉中这些microRNA的表达水平都是很低的。
 
黄永明:实验上是怎么确认就是这些microRNA在起作用呢?
 
张辰宇:蜜蜂幼虫吃了蜂王浆不就变成蜂王了吗?我们在蜂王浆里加上从蜂粮里面提取的小RNA和我们合成的和蜂粮里一样的microRNA,蜂王就长不出来了。我们把蜂粮里的RNA剔除以后,再喂给幼虫,它就会朝着蜂王的方向生长。
 
黄永明:这次的发现对于研究植物microRNA与人体的关系是否有启示作用?蜜蜂跟人应该还是很不同的?
 
 张辰宇:有启示。这次的发现对于跨界调控,或者说细胞外RNA介导物种间的共进化与适应,又提供了一个典型的事例。食物中的microRNA被哺乳动物吸收,实际上只不过是把我们这次的实验从昆虫上转移到哺乳动物和人上而已。当然,机制会更复杂一些。
 
生命科学最基本的问题,是生命从哪儿来到哪儿去,这实际上就是一个适应,对特定时空环境的适应。你不适应了,对人来说就是得病了。那么调节这种适应的因子是什么?如果食物中或环境中有功能的小RNA是主要的,那我们就能从一个全新的角度理解疾病的发生,产生新的药物和治疗方式,并且能够在一定程度上预测或者预防生命在特定环境变化的时候发展和适应问题。
 
黄永明:你的研究是很新颖的,在研究过程中最主要的挑战是什么?
 
张辰宇:除了发表上的困难以外,开始的时候负责几个大的实验——包括现在一些实验——的人是根本不信的,这个耽误时间。其次,蜜蜂的养殖、培养以及实验,是个大问题,国内很难找。第三,蜜蜂在国内现有的条件下,一年只能做两季,也就是只能做两次实验,这和蜜蜂自身的生长环境相关。第四,做一个好的发现,不光是有表型,分子机制也要做,但是蜜蜂很多时候不存在做分子机制的条件,所以不得不转成果蝇。因为果蝇是一个模式动物,大家都在做,而蜜蜂不是,所以技术上就做不出来。
 
我们的实验都是在实验室水平做的,我们现在真正能说明共进化的实验需要在野外去做。比如说,如果北美的某个地方蜂群消亡了,这一地区原来经常采蜜用的植物的microRNA变化了,而且影响了蜜蜂的层阶分化,这样才能真正地证明跨物种的共进化。但我们现在的结论只能是,蜂粮中的植物microRNA抑制了蜜蜂的生长发育,再往前一步就只能是推论。
 
“约翰·霍普金斯的那小子现在还是质疑””
 
黄永明:microRNA跨界调控的发现让很多同行感到惊讶,甚至表示难以置信,应该说在生物学家中不同观点还是很分明的。这些年来,你的实验国际上有没有人重复出来?
 
张辰宇:太多的人重复出来了,越来越清晰地做出来跨界调控了。食物中的microRNA被哺乳动物的肠道吸收,虽然现在有不少人还在怀疑或者反对,但是世界上很多的研究组已经重复出来了。
 
举例来说,大家觉得好像反对者挺多的,是我2012年的那篇文章。该文引用近300次,不过七八篇是反对的,其中只有两篇是做实验,而且他们还没有做到功能,只是说给某些动物喂了特定的食物,在血液或者组织中检测不到变化。
 
最近有一个所谓反对的,就更有意思了,他喂小鼠橄榄油,然后没有检测到植物的microRNA。这个是挺可笑的,因为植物的microRNA和别的RNA一样,是水溶性的,油里面根本不应该有microRNA——如果他的油是化学精炼出来的。
 
有40多篇文章说不仅重复了我们的实验,而且重复了不同microRNA的功能,而且还有一批人也检测到了动物的microRNA在食物中能够被吸收。这样的太多了。
 
黄永明:我记得2013年那会儿有约翰·霍普金斯大学研究者的文章提出质疑,当时感觉质疑的比较多。那这些年大家的态度有变化吗?
 
张辰宇:约翰·霍普金斯的那小子现在还是质疑,但问题是他自己不做实验,他就是质疑。国内的人总说约翰·霍普金斯的好的实验室、哈佛的好的实验室,其实那几位年龄都比较小,刚建起实验室,血中的内源性microRNA他们都没测过。特别是约翰霍普金斯的那位,通过质疑变有名了。问题是他自己还不做实验!
 
黄永明:你的文章引用数累计高达两万次,但有人说主要是负面引用,这是否属实?
 
张辰宇:基本上都是正面的。实际上这里面大概七八千次是我在美国时的文章,是比较传统的细胞生物学、生理学的。我回国以后的12000次左右引用,绝大部分都是正面的。
 
黄永明:那为什么有这么多的正面引用,大家还是对您的发现持一个比较保留的态度呢?
 
张辰宇:国外的反对者最起码还全部看过我的文章,国内的持保留态度的,我能说100%没有完全看过我的一篇文章,包括2012年的那篇。大部分心理是,没觉得重要,反正别人有反对的,我也就反对一下,不显得跟别人不一样,而且是国外著名大学的好的实验室没重复出来。有的认为重要,但是心里觉得,为什么别人都没做出来,就你做出来了?你凭什么做出来?这也占了很大一部分。对于他们来说,真相不重要。重要的是,他们知道这个事,而且居高临下地评判着,显示了他们的地位和水平。
 
还有就是因为利益的,这个利益实际上和他们一部分人不相关,很不幸地被卷入到反转挺转的论战里面去了。挺转的人为了证明他们的主张,就得说我的论文是错的。大部分我的朋友,或者是真正搞学问的,确确实实看了文章,跟我还讨论以后,都是没有什么疑问的。
 
还有一个我得说,这个我心里是不大痛快的。国家自然科学基金委员会力排众议给了我一个“非共识”资助,我当时非常感激。但是我估计他们受到压力也大,这个“非共识”的验收没有特别公开,这造成了很多人认为这个“非共识”是失败的。据说还有人要告基金委,说随随便便把钱给了我,是浪费,是一种渎职。这是一个完全不懂行的人,这正义感完全是虚妄的正义感。最近我申请基金委别的项目的时候,很多评委觉得“给他一个非共识,他也没做出来”。他不说我现在申请的这个项目的科学性、可行性怎么样,而是说这个。
 
黄永明:听说您这次文章发表前后所花的时间挺长的。
 
张辰宇:对,两年半,应该是。
 
黄永明:这两年半是说您从最早开始投稿到现在发出来两年半,是吗?Nature, Science等期刊多次拒绝了你团队的论文,你怎么理解这样的现象?
 
张辰宇:Nature,Science对我们以前的发现实际上都有印象的,所以在编辑层面就直接给拒掉了。
 
投Cell了以后,有4个审稿人,其中两个意见是完全相反的。一个说你的这个现象根本不新,没有新颖性,植物中的microRNA在食物中被吸收了之后有作用是别人报道过的,但是他证实他的主张引用的是我们的文章。另一个审稿人说是非常新,但是要求的那些实验都完全没道理。我们花了差不多一个月的时间,写了大概有论文正文三倍量的回应送回给Cell,我们说,你们的审稿人应该只是对科学来评判,不能是情绪化的。我们把情绪性的东西列出来了,我们说为了尊重Cell本身,我们把所有的问题都逐点做了回答。然后编辑说,虽然审稿人的水平不是你期待的那么科学,但是我们还是不能收。呵呵,那我们就没什么话说了。
 
我们这个文章是宏观生物学和微观生物学结合在一起的,实际上宏观生物学的杂志不太多,有Current Biology,还有PNAS,然后我们就投了。有审稿意见,但是这些审稿意见其实回不回答都没太大意义的,都不是科学的。最后只有一个宏观和微观之间的了,就是PLoS Genetics,送去了以后再修改回来大概半年多,因为真正的第一作者博士毕业已经两年了。
 
黄永明:你刚才提到审稿意见中会有一些情绪性的,为什么会这样呢?
 
张辰宇:第一个说是不新的那个,应该是对蜜蜂领域知道一些,但是对microRNA或者细胞外RNA领域不太了解。他们一辈子都在做蜂王浆怎么样,我们做出来了以后呢,这位审稿人应该不是特别喜欢。这个我倒是能够理解,可能年龄比较大吧,不喜欢这种新的东西。第二个说是特别新的,实际上他对昆虫一点儿不了解,但是对我们原来的那个哺乳动物能够把食物中的小RNA吸收的发现很了解但是不信。
 
黄永明:所以说,可能你发表遇到很多障碍,还是因为很多人其实不管你现在提供的证据是什么样的,他是不信的?
 
张辰宇:对对对对对对对。这个不是我们现在能控制的。说句玩笑话,如果今年我得诺贝尔奖了,以前的这些发现绝对会在国内特别看重的CNS上发。这是有个声誉建立的过程。
 
还有一个我必须得说的,这些杂志编辑的水平,不是像原来Cell主编在三个审稿人都说拒稿的情况下都能收,他敢负这个责任,因为他有这个水平,也有这个眼光。但是大部分的杂志编辑不敢负这个责任,编辑对他们而言只是一份工作而已。我非常确信,这些编辑他们知道我们以前的发现,我想等再过一阵子,把我们以前发现的机制的文章发了,我们以后的文章,对于这些杂志编辑来说,实际上就有声誉。我们的结果本身,他们是挑不出毛病来的,是能够支持我们的结论的。
 
“我不喜欢孟山都,但说我反对转基因是完全失实的。”
 
黄永明:很多网友把你的研究当成反转基因的利器。你的研究是否有可能改变科学界对转基因食品安全性的认识?
 
张辰宇:反转的人比较敏感,但是用得不是地方,因为大部分反转的人不懂生物。但是国外的和国内的又不一样了。我这是第一次愿意把这个说出来,主要是孟山都第二代转基因产品是用小RNA去抗虫,或者把一些所谓的坏的基因抑制掉。我2014年在布鲁塞尔开会,孟山都一个科学家就说,弄一段小RNA到大豆里边,使得大豆的饱和脂肪酸含量下降。如果我的这个发现是真实存在的,那么对于他们的第二代产品来说,这些小RNA能不能被食用的人吸收,然后有没有作用,是好作用还是坏作用,这是一个问题,那他就得去查。非常可能是没有吸收,或者吸收了没有作用,但是他就得查,查的话就要钱。2013年,澳大利亚和新西兰发了一个文,说是要查这里面的microRNA和小RNA。
 
我到布鲁塞尔去的时候,碰到了孟山都的首席科学家。他明确对我说,“我们误解你了,全公司的研究者都以为你是反对转基因的。”他还说,我的发现在当时已经影响了他们的市场,而且使他们产生额外的成本大概是每年1.2亿美金左右,就是用来查这些microRNA和小RNA的。那他肯定要反对我了。
 
他为什么说误解我了呢?我们发现的只是一个现象。300年前,当西红柿刚从美洲到欧洲的时候,大家都不敢吃;维生素100年前被发现,而实际上维生素在食物里面吃进去可以起作用是一直存在的,只不过以前人不知道而已。你知道了以后,你会关注它,使它更有效。我说,我发现植物中的microRNA能够有生物活性作用,是个好事,就像维生素似的,我还认为它是第7种营养成分呢。大家没有必要去害怕这个。而且我可以用来做药,我已经做到把小RNA转到生菜里边,这个小RNA可以把乙肝病毒直接抑制掉,这就是一个应用啊。我跟他开玩笑说,做出来的话不比你卖种子更赚钱吗?然后他就说,“哦,误解了。”
 
但是我确实不喜欢孟山都,这个没什么说的,绝对是美帝国主义垄断公司的做派,你反对它,甚至不反对只是影响它了,它就要整死你。我不喜欢孟山都,这是事实,但说我反对转基因是完全失实的。
 
其实主流挺转的人也不是特别讲科学的,真正讲科学的像原来中国农大食品学院的院长罗云波,他就是理性的。microRNA有可能有作用,你去查就完了,但是否有坏作用,主要影响的转基因产品是第二代,而不是他们现在反对的Bt转基因。当然,Bt转基因了以后,这些内源性的microRNA表达有没有变化?有。我问了孟山都的人了。他在会上正式回答我问题时告诉我,这个和食品安全不相关,但在私下我们交流的时候告诉我,Bt转基因了以后,内源性的microRNA表达是有变化的。我的这个发现确实影响了整个生物界,功能性的RNA能够被吸收,对转基因影响我目前还没有数据。
 
黄永明:你实验室今后一个阶段的研究将会着力于什么问题?
 
张辰宇:哇,太多了。我要把我们的“南京学派”夯实,做得更多。不仅仅是发现更多的现象——细胞外RNA介导的共进化与适应,比如桑叶里的,还包括RNA介导的表观遗传的机制。现在还在做很多关于蜂蜜里RNA用来治疗的机制,这就是应用了,包括一些功能食品。
 
我们能够用类似的方法来治疗超级菌,但是我们没有P3实验室,在我们这儿做不了超级菌。原来从金银花里发现的广谱的抗病毒的microRNA,我们发现它能够抑制埃博拉,我们没有P3、P4,做不了这个实验,到外边一排就是两年或者三年。所以这些条件非常限制。
 
我送学生到我原来哈佛的实验室去,他们回来有个特别大的感触,就是采购东西在网上直接订,一个星期内基本上都能到,咱们这儿订好多东西都要两个月,因为要从国外过来,而且还要招标审批什么的。做实验本身的简洁程度,跟国外还是没法比。所以我很多时候在想,我是不是到国外也设一个实验室去。
 
我们的实验受条件的限制太多,好多在这个地方就没法做,像抗超级菌的实验,抗埃博拉病毒的实验等等,我们开始得都特别早,做到最后就做不下去了。
 
我们确实是在生物学上发现了一个新的方向,这种新的方向对我们现在重新理解生物和生物之间相互作用,适应、共进化,以及疾病的产生,食物链对人类整体的作用等等,都会有特别大的影响。做不完,而且人也是特别不够,现在我就是不断和别人合作了。



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