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2017年拉斯克奖得主PK诺奖得主:“最愚蠢的想法”完美逆袭

 
编者按:
 
2017年,拉斯克奖授予在mTOR领域做出杰出贡献的巴塞尔大学迈克尔·霍尔教授。事实上,在这一领域做出开拓性工作的还有一位华人著名生物学家管坤良,他也是霍尔获得拉斯克奖的提名人。
 
近日,《知识分子》连线霍尔教授,他表示,“学习新事物的欲望”是其获取新的知识、取得重大科学发现的关键。他认为,mTOR在很多疾病领域发挥作用,如肿瘤、糖尿病以及衰老等,很多基于mTOR信号通路为靶点的药物,正在开发或已在临床试验中。近年来,中国生命科学快速发展颇受国际关注,最令他印象最深刻的是,“中国的生命科学在诸多领域高质量的工作涌现,尤其是结构生物学方面。” 
 
撰文 | 郭晓强(深圳北大医院)
责编 | 叶水送
 
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细胞是构成生命体的基本单位,因此细胞行为的理解对洞悉生命奥秘具有重要价值。细胞一生两个基本过程,细胞的生长和分裂,这两个过程必须受到严格调控,否则对细胞甚至机体都是致命危害。瑞士巴塞尔大学迈克尔·霍尔教授(Michael Nip Hall)由于发现细胞生长调控之门,而荣获2017年“拉斯克基础医学奖”。
 
求学之路:敢于挑战未知,哪怕被诺奖得主唾弃
 
1953年6月12日,霍尔出生于波多黎各首府圣胡安,童年在南美委内瑞拉和秘鲁等度过。霍尔小时候就拥有独特个性,并对自然界充满强烈的好奇心。他曾将一个简陋小木屋粉刷装饰为自己的“实验室”,尽管条件所限并未开展过多试验,但为将来从事研究打开了第一扇门。
 
上世纪70年代,霍尔进入美国北卡罗来纳大学教堂山分校,主修动物学。恰逢重组DNA技术和基因工程发展的黄金期,霍尔被一系列重大发现深深吸引,逐渐爱上分子生物学。
 
1976年,毕业后的霍尔来到哈佛大学细菌遗传学大牛托马斯·希尔哈维(Thomas Silhavy)实验室学习。霍尔敢于挑战自我的科研性格开始逐渐成型,他喜欢开拓新领域,而不愿循规蹈矩和追逐热点。霍尔选择研究一个独特的细菌双组份调控系统,从而开辟出一个新的研究方向,仅博士期间,就发表了13篇论文,如此高产也展示出霍尔的聪慧和勤奋。
 
1981年,霍尔取得哈佛大学博士学位,在经历法国巴斯德研究所短暂经历后,加入加州大学旧金山分校遗传学家埃尔·赫斯克维茨(Ira Herskowitz)实验室从事博士后研究。霍尔又一次为自己量身定做一个科研题目——细胞核蛋白的定位。他试图回答一个基本科学问题,即在细胞质合成的核蛋白如何准确回到细胞核。传统观念认为细胞核蛋白可自由扩散进入细胞核,而霍尔则认为细胞核蛋白本身应含有某种信息帮助它完成这一目标。
 
为此,霍尔构思出一个近乎疯狂试验路线,将酵母核蛋白肢解出多个单独片段,将其分别连接到细菌蛋白,通过观察细菌蛋白核定位而确定那个片段具有携带核定位信息,这一研究计划被著名细胞生物学大师、1974年诺贝尔生理或医学奖获得者帕拉德(George Palade)看做“他听到的最愚蠢想法”。
 
尽管不被看好,实验期间也曾想一度放弃,霍尔仍不愿看到努力付之东流,只能坚持“自己选择的路,含着泪也要走下去”。当然,霍尔的这种坚持收到巨大回报,证实最初的假说正确,结果也在著名《细胞》杂志发表。因此,在导师和同学眼中,挑战传统思维既是霍尔的科研动力,又是他的科研乐趣。
 
逆境中寻找到合作伙伴,独辟蹊径
 
1987年,霍尔在瑞士巴塞尔大学成立实验室并开始自己独立研究历程。霍尔最初设想延续博士后期间工作以尽快建立自己的学术地位,然而这次幸运之神没有光顾,理想与现实差距巨大,让他的心情降到了冰点。
 
1989年,美国洛克菲勒大学的黑特曼(Joseph Heitman)成为霍尔第一位博士后,他与霍尔性格有些类似,也喜欢挑战自我,他试图理解生物感知周围环境,如温度和营养等变化并启动应答的机制。遗憾的是,黑特曼情况也很糟糕,一年多时间毫无进展,以至黑特曼开始怀疑人生,科研信心可说一落千丈。原来仅霍尔一个人郁闷,现在两人一起抑郁了,大家急需找到一颗救命稻草。此时,瑞士山德士制药公司(Sandoz,1996年合并为诺华公司)的饶·默瓦(Rao Movva)找到了他们。
 
20世纪70年代,山德士公司开始专注免疫抑制剂研发,开发的环孢素(Ciclosporin)于1983年被美国FDA批准临床应用。默瓦领导的研发团队还开发出一系列抑制剂,其中FK506和雷帕霉素(Rapamycin)最被看好。为了将来可应用于临床,默瓦想知道两种抑制剂的作用机制,当他将这一想法告知霍尔和黑特曼后,他们立刻达成合作协议,霍尔考虑或许这可能解决核蛋白定位机制,而黑特曼则认为这有利于理解环境胁迫机制,虽然想法迥异,但目标高度一致,那就是尽快摆脱当前的科研“困境”。
 
他们假定这些药物在真核细胞作用机制方面保守些,因此选择酵母作为测试对象。默瓦第一时间提供环孢素、FK506和雷帕霉素,保证试验顺利展开,尤其雷帕霉素尚未商业化,能获得大量高纯度样品实属不易。测试结果表明它们都可抑制酵母增殖,其中环孢素和FK506效果较为温和,而雷帕霉素则尤为明显,这一结果为后续研究树立信心。当时,同行都对这一项目并不看好,他们都利用哺乳动物细胞进行研究,霍尔的方法被讽刺为“给酵母服用阿司匹林”,颇有“关公战秦琼”的味道。然而,正是酵母的选择才催生了后面的重大发现。
 
酵母最大的优势在于突变体容易制备和筛选,因此实验快速、简洁。黑特曼最初筛选酵母突变体发现FK506结合蛋白FKBP12,并证明雷帕霉素需借助FKBP12发挥生物活性。随后又进一步鉴定出两株雷帕霉素抗性的酵母突变体,分析表明这两株酵母突变并不位于同一基因,意味着酵母存在两种雷帕霉素作用位点。
 
黑特曼构思多个名称,最终和霍尔达成一致,将其称为雷帕霉素靶点蛋白(Target of rapamycin),缩写为TOR。所以使用这一名称源于霍尔感觉易读易记,而黑特曼则有浪漫主义情怀,德语中“TOR”是 “门”的意思,暗示影响细胞生存的一个开关。
 
1991年8月23日,《科学》杂志发表这一成果。需提及的是,几乎同时环孢素和FK506靶点也被鉴定,后续发展表明它们远没TOR重要。
 
两年后,霍尔团队进一步完成TOR基因测序,不久多个团队在哺乳动物中发现同源蛋白,称为mTOR,证明当初假说的正确性,即雷帕霉素作用方式具有保守性。1999年,雷帕霉素被FDA批准应用于器官移植。
 
mTOR的发现源于“偶然”,成功是“必然”
 
传统方式一般先阐明蛋白功能并选做靶点后进一步筛选药物;而雷帕霉素正好相反,先用药物找到靶点,但此时对TOR功能仍知之甚少。最初,人们认为雷帕霉素处理造成酵母细胞停滞而推测TOR调控细胞周期,然而霍尔与一位细胞周期专家交流后发现事实远非如此。通常酵母细胞周期破坏后会出现体积增大,而TOR突变酵母体积反而缩小,霍尔意识到当初假说存在偏差。
 
霍尔发现TOR主要影响蛋白质合成,更多参与细胞生长,根据周围营养状况调整细胞大小,最初观察到的细胞周期停滞是间接效应(细胞未达到细胞增殖的体积要求)。这一今天看起来显而易见的结论当时却遭到众多反对,稿件在1994年7月投出却先后七次被拒,直到1996年初才被接收发表。随着研究的深入,TOR调节细胞生长和代谢的作用才逐渐被科学界普遍接受。
 
TOR及mTOR发现仅是科学发现的第一步,后续研究表明细胞生长是一个极复杂和精细的调控过程,更多科学家为此做出重大贡献,包括发现mTOR复合物的大卫·萨巴蒂尼教授(David M. Sabatini)、发现mTOR细胞内负调控机制的管坤良教授等,从而推动TOR研究成为当前生命科学和医学的前沿和热门领域。mTOR活性还与长寿相关,其功能异常可引起糖尿病和癌症等发生,也说明了这一领域应用的潜力无限。
 
► 加州大学圣地亚哥分校药学系教授管坤良,图片来自med.stanford.edu
 
所有这一切都源于1991年的突破,霍尔教授也因这一开创性贡献而荣获诸多重大荣誉,除独享今年的拉斯克奖外,他还获得了生命科学突破奖(2014年)和加拿大盖尔德纳国际奖(2015年)等,无疑也有极高概率进一步荣获诺贝尔奖。在霍尔教授看来,比获奖更为重要的是,开创性的科学发现,TOR无疑做到了这一点。
 
霍尔和黑特曼都将TOR的发现归功于“偶然”因素,因为这是两人科研不顺情况下的“替代”项目。当然,机遇只偏爱有准备头脑的人,TOR发现可归功于黑特曼努力工作、雷帕霉素及时获得和酵母合理运用,最后由霍尔教授设计和指导。特别指出的是,酵母在TOR发现过程中发挥了不可或缺的作用。酵母由于诸多优势而成为生命科学研究宠儿,无独有偶去年发现自噬机制而独享诺贝尔生理或医学奖的大隅良典,也是利用酵母取得重大突破。
 
霍尔教授认为,科学研究充满太多不确定性,因此一帆风顺的研究很难取得重大突破;而在黑特曼看来,科学突破无法预测,因此应更多重视基础研究。霍尔教授和TOR发现则为我们提示了三个信息:一是支持基础;二是鼓励冒险;三是允许失败。
 
参考文献
1. Hopkin K. Calm in the STORm.The Scientist, 2009,23(11): Uncategorized.
2. Heitman J. On the Discovery of TOR As the Target of Rapamycin. PLoS Pathog, 2015,11(11):e1005245.
3. Hall MN.TOR and paradigm change: cell growth is controlled. Mol Biol Cell. 2016,27(18):2804-6.
4. Hall MN. An Amazing Turn of Events.Cell. 2017 Aug 23. pii: S0092-8674(17)30946-7. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.021. [Epub ahead of print]
5. 郭晓强,黄卫人.神奇的酵母,科学的宠儿.自然杂志,2017,39(3):210-221.
 
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