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阿维菌素的发现:2015年诺贝尔奖之虚实真假 | 罗伊·瓦杰洛斯博士的礼物

1974年,日本北里研究所微生物学家大村智(Satoshi Ōmura),将大约50种经筛选后不具备抗菌能力的土壤微生物样品,送至美国制药公司——默克。根据双方合同,大村智获得了提供样品的报酬。
 
从1975年开始,美国新泽西州默克实验室,寄生虫学家威廉· 坎贝尔(William Campbell)领导的团队,对4万多种从世界各地获取的土壤样品进行抗生素筛选分析,发现了唯一一种能杀死动物体内线虫的新抗生素。
 
这份微生物培养液的土壤样品编号为OS3153,恰好是大村智当年送来的日本样品之一。
 
1979年3月,包括坎贝尔在内的默克研究团队在《抗菌素和化学治疗》上发表论文:经过数年努力,鉴别、纯化出新抗生素中的活性物质:阿维菌素(Avermectin)。1980年,默克研究团队将阿维菌素化学修饰为伊维菌素(Ivermectin),可杀死动物体内的线虫。
 
1981年和1987年,作为治疗动物寄生虫病和人类寄生虫病的新药,阿维菌素衍生物先后获准上市。
 
从发现到被研制成对付寄生虫病的新药,阿维菌素成为消除威胁数亿人的河盲症的利器。在这期间,大村智因此被授予了各种学术荣誉和大奖,包括在2005年当选为中国工程院外籍院士。然而,通过科学发现、药物研制和开发,并促成相关政府和民间组织参与改变世界的坎贝尔团队和默克,他们巨大贡献几乎被湮没......
 
2014年初,一个偶然机会,默克前总裁罗伊·瓦杰洛斯(P Roy Vagelos)博士获知:大村智因为“发现阿维菌素”而独享加拿大盖尔德纳基金会(Gairdner Foundation)年度全球卫生大奖,他极为震惊,因为他不仅认为大村智不应为此理由获奖,而且,他也了解该奖在诺贝尔奖相关领域的风向标作用。
 
半年后,2014年7月1日,瓦杰洛斯亲笔致信瑞典卡罗琳研究院,期望诺贝尔生理学或医学奖评奖委员会不要在这个问题上出现类似盖尔德纳基金会的失误。
 
出乎瓦杰洛斯意料,这封信并未阻止大村智获得本不应属于他的诺贝尔奖,但却为默克科学家争得一席之地,坎贝尔成为当之无愧的诺贝尔获奖者。
 
2015年10月,坎贝尔和大村智共同被授予诺贝尔生理学或医学奖,表彰其发现治疗寄生虫病的全新方法,二人共享了一半的诺贝尔奖金;另一半奖金则授予中国科学家屠呦呦,表彰她发现青蒿素,开创了对付疟疾的全新疗法。
 
从阿维菌素的发现到河盲症的根治,再到相关荣誉的认可,四十年间,为什么坎贝尔和默克在这项伟大事业中的巨大贡献被忽略?
 
2018年4月6月,《知识分子》刊登了我撰写的罗伊·瓦杰洛斯和美国默克公司在1989年将最先进的重组乙肝疫苗技术转让给中国,帮助中国对抗乙肝的故事(见“罗伊·瓦杰洛斯博士的礼物:为了一个没有乙肝的中国”)。
 
今天,我要讲述一个被诺奖光辉遮蔽的阿维菌素被发现、新药研制、免费发放的故事。
 
撰文 | 王丹红  《知识分子》专栏作者
 
1929年月10月,罗伊·瓦杰洛斯生出在美国新泽西州一个希腊移民家庭;1954年,25岁的他在纽约哥伦比亚大学医学院获得医学博士学位,在美国国家卫生研究院(NIH)工作十年,1975年到默克工作,1985-1994年,任默克首席执行官、总裁、董事会主席。
 
两年半前,2015年10月6日,当瑞典诺贝尔生理学或医学奖委员会员宣布年度获奖人时,我心中一阵激动。在中国科学院科学时报社做记者时,我曾采访、报道过与这两项新药研发有关的人和事:
 
2005年10月,经时任美国宾夕法尼亚大学化学系主任戴海龙教授引荐,我在北京采访了美国科学院院士罗伊·瓦杰洛斯博士。瓦杰洛斯1975年1月加入默克之后,亲自领导了阿维菌素的发现和研发;1987年,作为默克公司的总裁和首席执行官,他决定免费向所有需要的人们发放治疗河盲症(River Blindness)的新药,直至这种疾病在地球上消失。2008年4月,我在上海采访中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士,周院士讲述了青蒿素结构的测定过程。
 
 
12年后,2017年12月的圣诞节前夕,在纽约中央公园旁一幢住宅大厦的图书室,我再次采访瓦杰洛斯先生,我向他表示衷心祝贺:由他领导研发并发放的阿维菌素药有望根除人类的河盲症,相关科学家因此获得诺贝尔奖。
 
然而,没有想象中的笑容和喜悦,瓦杰洛斯先生异常严肃,他说:“既然你提到阿维菌素和河盲症,作为当时的领导人,我给你讲讲阿维菌素的发现和新药研发过程,大村智在其中的作用,以及以坎贝尔为首的默克科学家们和默克几乎被埋没的巨大贡献。”
 
不同于诺贝尔奖委员会对阿维菌素发现和河盲症药语焉不详、笼而统之的描述,瓦杰洛斯先生详细讲述了这个一波三折、峰回路转的发现之旅,以及一个由爱心和责任感驱动的慈善壮举。
 
   目录:
 
    一  大村智向默克提供土壤样品
    二  坎贝尔团体发现阿维菌素
    三  “我们想试试看 它能否对付河盲症”
    四   与世界卫生组织,从关系紧张到友好合作
    五   柳暗花明,法国政府批准河盲症药
    六   致信诺贝尔奖委员会
    七  “我做了我应该做的事”
 
一  1974年,大村智向默克提供土壤样品
 
大村智1935年7月出生于日本山梨县韮崎市一户农家,在5位姐弟中排行第二,是家中长子。按当时日本传统,长子应继承家业,但初中毕业时,父亲对他说:“如果你想念大学,你就去念吧!”于是,他没有务农而是继续读书。
 
1958年在山梨大学毕业后,大村智到东京都任高中老师;1960年,他在东京教育大学硕士班旁听中西香尔教授的课程,也遇见了他学术生涯中的第一位贵人。
 
中西香尔(Nakanishi Koji,1925.5-,1968年任哥伦比亚大学化学系教授)是世界著名的有机化学家,以研究银杏内酯驰名,被誉为“构造生物有机化学之父”。他介绍大村智考入东京理科大学理学研究科。
 
1963年硕士毕业后,大村智回到山梨大学任工学部发酵生产科助理,1965年任北里研究所技术助理,开始研究抗生素物质。1968年和1970年,他先后获得东京大学药学博士学位和理学博士学位。
 
1971年,大村智决定利用学术休假年到国外工作。在日本抗生素研究协会总经理八木沢行正(Yukimasa Yagisawa,1910.2-1982.1)帮助下,他到加拿大和美国巡回演讲,希望借此寻找研究职位。在加拿大举行的一个国际研讨会上,他邂逅了生命中的又一位贵人——美国化学会会长马克斯·蒂斯勒(Max Tishler)。
 
当时,曾任默克研发部主任的蒂斯勒,退休后正在卫斯理大学(Wesleyan University)创办化学系,他邀请大村智到卫斯理大学化学系做访问研究教授。
 
大村智原计划在卫斯理大学工作三年,但14个月后,北里研究所请他回去接替退休所长管理研究项目。大村智意识到自己需寻找经费,确保回到日本后也能进行相关研究。于是,他对美国国家卫生研究院(NIH)和几家制药公司进行了一场走马观花式的访问,以寻找经费和合作机会。他的初衷是获得资助以促进和开发有用的化学物质,研发和使用权可转让给公司;化学物商业化后,他将根据销售额获得相应报酬,以资助在北里研究所的研究。
 
从20世纪40年代大规模生产青霉素以来,默克公司就一直致力于通过建立不同的动物模型等方法,和全球的科学家合作,寻找新的抗生素。在蒂斯勒帮助下,大村智加入到了这个全球的合作计划中,并和默克签署了合同。
 
根据合同,北里研究所负责采集土壤样品、鉴别有希望的微生物、提纯和扫描其中的化学物质并进行评估;大村智将其中具有能够产生已知抗生素的菌株留作自用,而将不能产生任何已知抗生素的菌株送往默克,并获得相应报酬。
 
因此,1974年,大村智向默克研究部送交了约50份采集自日本的土壤细菌样品。
 
默克并非只与大村智签订了这种对微生物初步筛选的合同。在默克用于试验的没有当时已知抗生素活性的四万多份土壤样品中,大村智的50份样品只是其中的一小部分,不到1.25%。
 
大村智的幸运似乎不可阻挡,默克科学家们恰好从他送来的样品中发现了改变了世界的有用物质。而我在采访中获知,大村智在送来样品后,未曾参加过任何在默克进行的相关研究,也不拥有任何相关专利,但按照他与默克的合同,如果在他送来的样品中发现和开发出了有用药物,他还会获得与该药物专利有关的一定比例的报酬。
 
二 1978年,坎贝尔团队发现阿维菌素
 
 
 
从1975年开始,以及之后15年的时间,我一直沉浸在与阿维菌素相关的研究中——威廉·坎贝尔
 
1970年代,在非洲撒哈拉沙漠以南地区,疟疾和盘尾丝虫病的流行严重威胁着公众健康,河水中滋生的盘尾丝虫能导致患者失明,这种疾病也因此被称为“河盲症”。但在1970年代,默克研究的抗寄生虫药主要用于动物。
 
 
1975年初,应默克公司邀请,罗伊·瓦杰洛斯辞去华盛顿大学生物化学系主任职务,出任默克研究开发部副主任。从这一年开始,默克寄生虫学专家坎贝尔和他的团队,利用被感染寄生虫的啮齿动物模型,对4万多份土壤样品进行逐一筛选,他们在其中发现只有一种微生物培养基能杀死寄生虫,这种微生物是来自日本北里研究所提供的编号为OS3153的土壤样品,OS应该是大村智姓名的缩写。
 
在OS3153土壤样品中,坎贝尔和同事们鉴别、纯化出能够杀死寄生虫的活性成分,将之命名为阿维菌素(Avermectin),而产生这种活性成分的微生物被命名为驱虫阿链维霉菌(Streptomyces avermitilis)。经过化学修饰后,他们研制成功治疗动物寄生虫病的新药——伊维菌素(Ivermectin)。这一系列工作的最初三篇文章同时发表在1979年美国微生物学会(American Society for Microbiology)出版的《抗菌制剂与化学疗法》(Antimicrobiaol Agents and Chemotherapy)期刊上 。
 
在这三篇论文中,作为样品提供者,大村智和一位北里研究所的同事(Ruiko Oiwa)的名字只出现在第一篇论文上,这篇论文的作者中共有13位默克科学家,责任作者是Richard W. Burg,论文标题为“阿维菌素,新型强效驱虫剂家族:有机物培养和发酵”。论文中说明:其部分内容曾由默克科学家在1978年10月1—4日在美国亚特兰大举行的第18届抗菌制剂与化学疗法交叉科学大会(18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 1-4, 1978, Atlanta, GA)报告过。第二篇论文是关于阿维菌素成分的分离和色谱检测。坎贝尔的名字只出现在第三篇论文上,这篇论文是关于分离获得的B1a组分的功效测试的。
 
另外一篇关于阿维菌素分子结构测定的论文(见上图),于1979年4月9日投稿到《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.),发表的时间在1981年2月。
 
1981年批准上市后,伊维菌素药迅速成为世界头号的兽医产品,销售量创动物用药历史新高,农场主们用这种药治疗被寄生虫感染的牛、羊、猪、马和狗等。
 
伊维菌素药十分神奇。奶牛只需口服一片,不仅能杀死肠道内的寄生虫,而且还能杀死叮咬其体表的蚊虫。它也能杀死危害狗健康的犬心虫。
 
伊维菌素药被世界卫生组织(WHO)列为基础药品,在20年的时间里,其销售量在世界动物药品市场中一举成为冠军。默克每年销售该药获得利润约8亿美元,并根据合同付给大村智的特许权费累计达2.3亿美元。
 
三 “我们想试试看它能否对付河盲症”
 
1980年初的一天,坎贝尔和穆罕默德·阿齐兹走进我的办公室,他们不是来谈论默克从阿维菌素所获得的纯利润,也不是向我炫耀传统的新药发现方法的重要性。他们希望获得更多的经费,看看能否将阿维菌素用于对付寄生虫所导致的河盲症。    
 
我想:如果阿维菌素能对付导致河盲症的寄生虫,那么就像在非洲一样,在美州中部和南部,这类药将会有巨大需求量。但是,受到威胁的贫穷人群和他们的政府均无力购买这类药。然而,这不是默克的科学家们、也不是我关心的问题。重要的是阿维菌素能否控制河盲症?——瓦杰洛斯
 
穆罕默德·阿齐兹(Mohammed Aziz)是默克临床研究小组的传染病专家,曾随世界卫生组织(WHO)在非洲工作,见过太多河盲症的受害者。他在明尼苏达大学获得临床病理学博士学位,在伦敦卫生和热带医学院、约翰霍普金斯公共卫生医学院接受过培训,在坎贝尔发现阿维菌素可能会对付河盲症时,他刚到默克工作几年。
 
黑蚊(或称黑蝇)滋生于非洲和拉丁美州的河流中。在叮咬人时,它们会传播从其他感染者身上获得的微丝蚴。微丝蚴寄生在受害者皮肤里,发育长大形成囊肿,时间长达14年,成年寄生虫长达60厘米;之后,它们又繁殖出成千上万的微丝蚴,导致感染者难以忍受的骚痒。更为严重的是,当微丝蚴聚集在感染者眼部时,会引发炎症、疤痕,最终导致失明,这种寄虫生病因此被称为“河盲症”。
 
在发现阿维菌素能有效对付马体内一种类似微丝蚴类的寄生虫后,坎贝尔开始思索:能否对阿维菌素进行改造,制成适用于人体的抗寄生虫药,对付河盲症?   
 
瓦杰洛斯被这个想法深深吸引。他知道,仅仅在非洲撒哈拉沙漠南部,就有1800万人被感染;在非洲西部的一些村庄,55岁以上的人群中失明者占60%;世界卫生组织估计,9000万生活在这一区域的人群受到盘尾丝虫的威胁,现有治疗措施并不十分有效。
 
瓦杰洛斯立即行动,他派遣阿齐兹率领一个小分队奔赴塞内加尔首都达喀尔。答案很快就有了。
 
 “幸运的是,我当时在商界的时间并不长,我认为自己第一是医生、第二是科学家、第三才是制药公司研发部主任......作为研发部主任,我被要求投入一大笔钱到一个我们并不熟悉领域的一种化合物。作为一名医生,我愿意用传统的方法尝试,看看我们的新药能否对付危害数千万人的这种疾病。在这一点上,默克承担的风险并不大:如果这种方法行不通,我们就不再继续下去。但如果一旦有效,受益的将是数千万受危害的非洲人群。”
 
瓦杰洛斯决定试一试。他告诉坎贝尔和阿齐兹,收集更多的信息以推进新项目。阿齐兹与世界卫生组织的寄生生物学家讨论阿维菌素,他们眼前呈现出一幅幅悲惨画面:在非洲的村庄里,儿童们领着失明的成年人,失明者大部分是年轻人。
 
最初的成果激动人心。为了尽快取得突破性治疗方法,1980年初,瓦杰洛斯计划在盘尾丝虫流行的非洲地区进行临床试验。然而不幸的是,在这类地区,并没有支持临床试验的专业人员和卫生组织。
 
瓦杰洛斯决定调动默克的资源。默克在多个国家设有重要的科研设施,拥有相当数量的外国研究人员。
 
作为默克唯一一位全面了解河盲症的科学家,阿齐兹领导了这项临床试验项目。为区别于动物用药,他们将药物名称从伊维菌素改为Mectizan(异阿凡曼菌素,为阅读方便,下文中将Mectizan称为河盲症药。)
 
从法国巴黎到塞内加尔的达喀尔,在达喀尔大学的通力合作下,对人体的第一次临床试验获得积极效果。他们惊奇地发现,只需要口服一片片剂,河盲症药就能清除感染者体内的微丝蚴。
 
当阿齐兹的团队确证河盲症药的安全性和有效性后,瓦杰洛夫计划向下一步推进。
 
四 与世界卫生组织,从关系紧张到友好合作
 
瓦杰洛斯孤注一掷。他告诉阿齐兹:他会从默克获得一切所需资源,以进一步证明河盲症药的疗效和副作用。
 
阿齐兹邀请世界卫生组织的专家到位于新泽西州的默克总部,评估河盲症药的临床试验结果。
 
当时,为抑制传播河盲症的黑蝇,世界卫生组织正在执行一个昂贵、但效果有限的大项目:空中喷撒杀虫剂。阿齐兹向世卫组织的专家表示,河盲症药比空中撒杀虫剂更有效,但专家们对这种最新的临床试验结果无动于衷,他们说:“这项试验还处于初期,没有实际意义。如果对更多的人进行试验,你们可能会发现伴随用药而来的副作用。
 
在这次令人沮丧的会面后,瓦杰洛斯和阿齐兹邀请世卫组织代表午餐会谈。午餐之后,瓦杰洛斯不再气馁,却怒发冲冠,他发现世卫组织代表们关注的不是医学健康问题,而是占地盘。他问他们空中撒药的成本和成功率,他们回答说没问题,离开时仍然未表示出对河盲症药的任何兴趣。
 
愤怒之后,瓦杰洛斯为阿齐兹提供一大笔资金,启动了一项大规模、多国参与的临床试验。在非洲的塞内加尔、马里、加纳和利比亚,他们进行了一系列双盲、安慰剂对照控制试验;在第三临床试验阶段,阿齐兹团队不但获得有力证据证明新药的安全性,而且还显示其疗效远远高于当时领先的治疗方法乙胺嗪(diethylcarbamazine)——感染者一年只需口服一片。
 
在阿齐兹进行临床试验时,感染性疾病领域的科学家们开始讨论河盲症药激动人心的试验结果。这时,世卫组织的研究人员回到了默克,要求参与试验。瓦杰洛斯欢迎他们归来,同时建议他们继续实施空中喷洒杀虫剂项目,但双方关系仍然紧张。
 
再次出乎意料,世卫组织在报告河盲症药临床试验结果时,总是忽略提及默克及其科学家 。瓦杰洛斯立即反击、强烈抗议,他们纠正了报告。不打不相识,默克和世界卫生组织逐渐开始了友好合作伙伴关系。
 
五 柳暗花明,法国政府批准河盲症药
我们已经为这个项目投资了数千万美元,我们需要很快决定是否生产这种新药。需要建一个药厂来生产吗?如果需要,谁出资?我们希望得到美国政府的支持,但无论是美国国际发展局还是国务院,均没有预算支持这个新项目。再一次,我们只能自己靠自己了。——瓦杰洛斯 
 
从1980年到1987年,河盲症药经历了漫长的研发过程。其间,瓦杰洛斯从默克研发部主任成为公司总裁、首席执行官、董事会主席。
 
1987年,当临床试验成功在望时,公司总裁瓦杰洛斯面临了新问题:尽管只需要每年服用一片,但仍然需要有一个机构在发展中国家来分发河盲症药,然而,在部分疾病流行的国家和地区,并没有建立发放药物的公共卫生机构,有些地方甚至连公路都没有。   
 
瓦杰洛斯面临两种困境选择:“第一,如果决定出售河盲症药,那么,无论怎样努力确定最低价格,世界上最需要它的人们也无力获得它,对于一个致力提升人类健康的公司来说,这是不可接受的;第二,如果决定赠送新药,那么,则会树立了一个前所未有的危险榜样——制药公司需要利润以维持新药的研究和开发,这也是河盲症药得以发明的原因;不仅如此,其他罹患致命疾病如疟疾或艾滋病的人群,也可能期望类似的免费药品。”
 
无论哪种选择,对默克来说都是昂贵的。瓦杰洛斯十分焦虑。与此同时,现实的另一面是:世界上有1800万人被这种寄生虫病感染,另有8000万人处于危险之中。怎么办?
 
“我担心如果默克免费赠药,会危及正在为世界贫困人群研制新药的其它机构。但是,我感到我们处于一个独特的位置:我们最初的目标并不是研究治疗河盲症的新药,但现在我们有能力帮助几千万人。”
 
泰山压顶,他举棋难定:“作为首席执行官,我有责任保护公司的长远利益。我必须回答公司股东、董事会和员工们的质问,这是他们赖以工作和生存的地方......还有时间,时间就是生命,我没有办法花太多时间来思考这些选择......”
 
天无绝人之路。就在山穷水尽疑无路时,大西洋彼岸发出希望之光。法国政府突然告知默克:计划批准河盲症药。
 
瓦杰洛斯立即派遣默克人员前往法国。不同于没有河盲症的美国,法国有来自前非洲殖民地的移民,他们中有河盲症患者,希望加入新药临床试验。
 
 “我们的临床试验成功了!法国政府立即着手批准河盲症药,我们匆忙安排在美国华盛顿特区召开新闻发布会,我和同事们讨论:默克此时应该采取什么态度?没有时间召集董事会征求董事们的意见,我必须做出决定。”
 
“我反思自己最初在哥伦比亚大学医学院所接受的医生培训,以及默克的使命:‘为社会提供最优质的产品和服务’。Mectizan拥有不可思议的疗效,能提升世界数千万人的生命质量;而且,这种药具备可实施性:一年只服用一片,而不是需要严格执行的一日三片。”
 
瓦杰洛斯决定先斩后奏。
 
在华盛顿的新闻发布会上,他宣布: “我决定:默克将向世界上所有受危及的需要者免费发放河盲症药,直至这类疾病被根除。”
 
新闻发布会后,他向默克董事会解释了自己的决策,并得到全体董事的支持。
 
 下一步是成立一个独立专家委员会,评估药品发放项目组的资质。
 
“这个人道主义的举措吸引了一批最高水平的志愿者,令人惊叹!我邀请到美国疾病控制和预防中心的前主任、时任亚特兰大卡特中心首席执行官的William H. Foege博士,出任委员会主席;委员中有西斯储大学的Bruce M . Greene博士、巴黎大学的Michel Lariviere博士、卡内基研究院的O.Lucas博士、国家卫生研究院的Eric Ottesen博士......默克负责向这个委员会批准的机构免费运送河盲症药。”
 
这一伟大的人道主义项目还获得了美国前总统吉米·卡特和夫人罗莎琳的热情相助。1994年,卡特夫妇和瓦杰洛夫夫妇来到非洲乍得一个小村庄,参加在这里举行的年度河盲症药发放仪式。
 
 “旅程令人难忘:炎热、蚊虫、泥泞的小路不能通车,我们是步行走进村庄的,这里没有电、没有自来水......还有许多盲人......我们看见一位17岁的失明母亲在哺乳她的婴儿......河盲症药不能恢复她的视力,但可以保护她的孩子不再受失明威胁。而同样令人难忘的是:人们因看见一位美国总统而兴奋不已。”
 
六 2014年,致信诺贝奖委员会
 
河盲症药的基本原理是:这种药通过进入寄生虫的脑血屏障而致其死亡,但它不会进入人的脑血屏障,所以对人体无害。经过大约十年的持续治疗,人类有望根除河盲症。人类是盘尾丝虫的唯一宿,如果在这一地区绝大多数人接受了治疗,就不会再有微丝蚴,那么,传播河盲症的黑蝇将失去传播源,这种疾病的循环圈因此将被中止。
 
根据我个人的经验,这将是人类历史上第一个案例:一家公司贡献的一种药物,根除了世界上的一种疾病,这令我和戴安娜倍感欣慰。——瓦杰洛斯 
 
1981年和1987年,治疗动物寄虫病和人类寄生虫病的阿维菌素衍生药,先后获准上市,大村智因此荣誉加身:1985年美国微生物学会的赫希斯特·罗素奖、1986年日本药学会奖、1991年美国工业微生物学会查尔斯·托姆奖、1997年德国罗伯·柯霍奖、1998年泰国玛希隆王子奖......他是五个G7国家科学院外籍院士,包括美国科学院、德国科学院、法国科学院、英国皇家化学会,以及中国工程院。
 
然而,发现阿维菌素的默克科学家坎贝尔和同事,却被国际学术界忽视。
 
坎贝尔1990年从默克提前退休,到位于新泽西州的德鲁大学做教授。在他自己的个人简历中,最重要的科学发现是“阿维菌素”,他在2002年当选美国科学院院士。
 
因为工作性质的原因,默克的科学家并不会主动在外面谈论自己的工作或在学术会议上做报告。但是,国际学术界在评价阿维菌素的发现时,难道不查阅文献吗?
 
2014年初春的一个夜晚,加拿大盖尔德纳基金会年度奖颁奖前一天,在纽约的家里,瓦杰洛斯接到老朋友、时任盖尔德纳基金会主席John Dirks的电话,主席在电话中兴奋地告诉他:
 
 “罗伊,告诉你一个好消息,我们今年的盖尔德纳德全球卫生奖将颁发给日本的大村智先生,他发现了土壤微生物除虫链霉菌,并和默克合作,发现、纯化出活性生物成分阿维菌素,研发出治疗多种寄生虫病的伊维菌素 ,在全球范围内几乎根除了河盲症。你一定很高兴吧?阿维菌素是默克在您的领导下研制成功的。”
 
瓦杰洛斯大为震惊,他在电话里立即回答:
 
“你们错了,阿维菌素是威廉·坎贝尔和同事发现的。根据合同,大村智1974年向默克送来50份左右的没有任何活性的土壤细菌样品,坎贝尔团队在4万多种样品中,发现唯一具有杀虫力的样品,这份样品是来自在大村智送来的系列样品中的一个。阿维菌素是坎贝尔和同事发现、提纯、鉴别化学结构,并进行化学修饰,研制成为药,大村智对此一无所知。默克根据合同,支付了大村智相应的费用,但在样品送到默克后,他并没有参加过其中任何的发现和研发工作!”
 
主席先生说:“罗伊,抱歉,这个奖已经确定,没有办法修正了......”
 
瓦杰洛斯这时才意识到问题的严重性:默克因专注于自己的研究和开发,忽略了学术界的荣誉分配。他也是在这时才发现,大村智在此之前不仅因此独自获得了诸多国际荣誉和认可,而且目前又独自获得了具有诺贝尔奖风向标作用的盖尔纳德基金会大奖。他意识到,如果诺贝尔奖委员会在不久的将来把发现阿维菌素的诺贝尔奖单独授予大村智,将是一个无可弥补的错误。
 
瓦杰洛斯召集当时参与阿维菌素工作的默克科学家,回顾和分析了阿维菌素发现、研发过程以及相关文献文件,研究了当年与大村智和北里研究所合同的具体内容。会议决定:由瓦杰洛斯以默克退休总裁、首席执行官和当年阿维菌素研究工作主管的身份,致信诺贝尔委员会,说明如果诺贝尔委员会将相关工作的功劳和荣誉授予大村智会是一个巨大的错误。
       
2014年7月1日,瓦杰洛斯致信时任诺贝尔奖委员会主席、瑞典卡洛琳研究院教授Juleen R. Zierath。
 
在这封两页纸的信中,瓦杰洛斯指出了盖尔纳德基金会授予大村智2014年度全球卫生奖的理由不符合事实,即“发现阿维菌素链霉菌及其独特的生物活性,并与默克公司合作导致了阿维菌素的鉴定、药物开发和全球消除河盲症的全球努力”。
 
瓦杰洛斯在信中写道:大村智在阿维霉素的发现和研发过程中的唯一作用是:在1974年根据与默克之间的合同,向默克研究实验室提供了一批土壤微生物样品,并得到相应的报酬。默克的研究团队通过默克专有的筛选技术对这些微生物样品和其他许多样品进行研究、筛选,并最终分离出阿维菌素。而且,大村智只是在1979年的第一篇关于菌株培养和发酵的论文中作为默克科学家的共同作者出现,并没有参与默克的研发工作,也从来没有被列入默克有关的其它任何专利和论文之中。
 
瓦杰洛斯在信中强调:大村智歪曲了自己在阿维菌素故事中的作用,并因此获得诸多奖励,而瓦杰洛斯本人则是在盖尔纳德奖之后才了解到这一情况。
 
他说:我知道大村智还会找人给他自己提名诺贝尔奖,而我了解到,与大村智所获的10个左右重要科学奖的委员会相比,诺贝尔奖委员会会更加谨慎地挑选获奖者,因此我希望事前给你们提出建议(to advice you in advance)。
    
瓦杰洛斯的这封信并没有起到他期望的作用,大村智还是被授予了2015年度的诺贝尔生理学或医学奖。但值得欣慰的是,威廉·坎贝尔作为默克公司的主要科学家代表也同时获奖。
 
2015年诺贝尔奖公布后,2015年10月10日,BBC中文网驻东京特约记者在《特写:来自日本农家的诺贝尔科学奖得主》中写道:
 
大村衣着普通、举止和习性平民,毫无架子且话语幽默。直至他获诺贝尔奖,他的朋友们不知他做了什么。甚至他嘀咕“再得奖的话,是诺贝尔奖吧”,朋友们还斥他:“你胡说什么呢?”
 
这次获奖后,朋友们大惊,说:“首先该向他道歉,然后再向他道喜。”
 
而坎贝尔在获知得奖时的反应,与大村智截然相反。  
 
2015年10月5日,在诺贝尔生理学或医学奖公布后,诺贝尔奖官方网站的亚当·史密斯(Adam Smith)在第一时间通过电话采访美国的坎贝尔。史密斯问坎贝尔获知得奖时的反应,他回答说:“当朋友告诉我获奖时,我想这一定是他们在开玩笑,因为我认为只有天才才能获奖......然后朋友们告诉查诺贝尔奖网站,我还是不能相信,因为我相信诺贝尔奖不会奖励一个研究小组,而这个药品是一个小组的工作,这简直是一个特例。”
 
2015年12月,应坎贝尔和诺贝尔委员会邀请,瓦杰洛斯作为特邀嘉宾参加了诺贝尔颁奖典礼。在颁奖晚宴上,他被安排坐在Juleen R. Zierath教授旁边,在交谈中,Zierath教授感谢了瓦杰洛斯写给她的信,并且表示诺贝尔委员会很重视这封信,并且把它作为了威廉·坎贝尔获奖的唯一的提名信。
 
七 “我做了我应该做的事”
 
 
尽管在采访时我获得了瓦杰洛斯这封信的副本,但全文公布这封信需要进一步的许可,所以这里只是叙述其主要部分。这封信只是告诫诺贝尔奖委员会不要在未来将诺贝尔奖错发给大村智,完全没有向诺贝尔奖提名威廉·坎贝尔的内容,也没有提到坎贝尔在默克研究团队中的作用,在正文中也没有坎贝尔的名字出现。只是在信的末尾备注中,坎贝尔的名字作为这封信需要被抄送的两人之一被提及,另一位被抄送者是一位瑞典籍诺贝尔生理学或医学奖获得者。
 
这个结果算不算是皆大欢喜呢?尤其是相比于屠呦呦当之无愧的诺贝尔奖、以及与之相关的各种争议和矛盾。
 
2017年7月,《知识分子》总编饶毅建议我采访瓦杰洛夫博士,戴海龙教授再次帮我联系。我在采访完后与戴海龙教授交谈,他说:“2015年10月,在诺贝尔生理学或医学奖公布后,我打电话给瓦杰洛斯先生表示祝贺,他提到坎贝尔时很高兴,但提到大村智时很生气。当时我不明白为什么,现在我知道为什么了。”
 
在2012年发表于Current Pharmaceutical Biotechnology的综述文章——“阿维菌素和伊维菌素的历史”——中,作者威廉·坎贝尔明确指出,大村智1974年送往默克的土壤样品,是经筛选无已知抗菌素的样品,有抗菌素的样品已被留在北里研究所作进一步研究。(见参考文献)
 
关于大村智在阿维菌素发现中的贡献,阅读公开发表的文献后应该不难了解。2012年威廉·坎贝尔在一篇回顾阿维菌素历史的文章中明确指出:大村智送是事先筛掉能够产生任何已知抗生素的细菌样品之后,再送往默克公司(Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13, 853-865.);而大村智的诸多文章中说“分离的培养物连同53种其它有希望的微生物样品一起在1974年被送到MSD实验室。MSD研究人员用一种新的蠕虫感染小鼠模型对其进行筛选,其中小鼠被线虫感染。(The life and times of ivermectin-a success story, Satoshi Õmura and Andy Crump, Nature Reviews of Microbiology, 2, 984, 2004.)
 
双方表述中一致之处,是阿维菌素当初是从大村智提供的样品中由默克的科学家发现并开发成为药物的;而不一致之处则在于大村智工作的性质,以及所提供的样品究竟本来就什么也没有,还是本来就非常“有希望”。
 
至于诺贝尔奖委员会如何在收到瓦杰洛斯的那封信后做出了后来的颁奖决定,以及这个决定是否审慎合理,大概只有50年后诺贝尔奖公开了相关的档案之后才会为人所知。
 
瓦杰洛斯在寄出那封信之后,诺贝尔奖委员会相关的人未曾联络过他以询问或查证任何事项,尽管他在信中特意留下了自己的联络方式并表示愿意效劳。据他所知,诺贝尔奖委员会也未曾联络或造访过默克及研究团队。
 
对此,瓦杰洛斯先生表示:诺贝尔奖委员会怎么做他们的决定,是他们自己的事。“只是我现在知道,他们也未必能做比其它的委员会更好的选择。但是我做了我应该做的事。”
  
参考资料:
1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015
https://ww.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/
2. Satoshi Ōmura – Biographical
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/omura-bio.html
3. William C. Campbell - Biographical 
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/campbell-bio.html
4. Medicine, Science, and Merck P.Roy Vagelos, Louise Cambridge university press 2003
5. Burg, Richard W., Brinton M. Miller, Edward E. Baker, Jerome Birnbaum, Sara A. Currie, Robert Hartman, Yu-Lin Kong et al. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation." Antimicrobial agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 361-367.
6. Miller, Thomas W., Louis Chaiet, Douglas J. Cole, Lucille J. Cole, James E. Flor, Robert T. Goegelman, Vincent P. Gullo et al. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: isolation and chromatographic properties." Antimicrobial agents and chemotherapy 15, no. 3 (1979): 368-371.
7. Egerton, J. R., D. A. Ostlind, L. S. Blair, C. H. Eary, D. Suhayda, S. Cifelli, RF and Riek, and W. C. Campbell. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy of the B1a component." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 372-378.
8. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. "Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent." Journal of medicinal chemistry23, no. 10 (1980): 1134-1136.
9. Campbell, W. C., R. W. Burg, M. H. Fisher, and R. A. Dybas. "The discovery of ivermectin and other avermectins." 1984.
10. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. "Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent."Journal of medicinal chemistry 23, no. 10 (1980): 1134-1136.
11 C Campbell, William. "History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents." Current pharmaceutical biotechnology 13, no. 6 (2012): 853-865.
12. Õmura, Satoshi, and Andy Crump. "The life and times of ivermectin—a success story." Nature Reviews Microbiology 2, no. 12 (2004): 984.
13. 特写:来自日本农家的诺贝尔科学奖得主 童倩 BBC中文网驻东京特约记者 2015年 10月 10日 
http://www.bbc.com/zhongwen/simp/world/2015/10/151010_nobel_prize_winner_japan
14. 因发现治疗热带寄生虫病特效药而获得诺贝尔生理学或医学奖的大村智博士   2015年10月20日  
http://www.keguanjp.com/kgjp_keji/kgjp_kj_kjdx/pt20151020143503.html
15 Recipient of the Canada Gairdner Global Health Award,2014       https://gairdner.org/award_winners/satoshi-omura/satoshi-omura/  
16. Nobelprize.org: William C. Campbell - Interview   https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/campbell-interview.html
 
相关阅读:
2. 王丹红 《基础研究是发现新药的基础和方向——访美国科学院院士、默克制药公司前总裁Vagelos博士》 《科学新闻》年第11期 16-19页 
3. 王丹红  《周维善院士讲述青蒿素结构测定经过》 《科学时报》2011.9.14 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/9/213826.shtm  
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