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如果不是文革干扰,发现青蒿素的会是他吗?

►傅丰永(1914-1979),安徽省怀宁县人,植物化学家。1935年,毕业于安徽大学理科化学系。毕业后,任安徽省建设厅技佐。1937年任教于安徽省安庆崇文小学。1938年在卫生署麻醉药品经理处任技佐。1940-1950年,在中央卫生实验院化学药物组任技师,1949-1950年8月兼任前南京国立药专植物化学副教授。1950年9月后,一直在中央卫生研究院(后改名为中国医学科学院)药物研究所工作,先后任副研究员、研究员,是中国天然药物化学研究的开拓者之一,长期致力于从中草药中寻找有效药物。参加建立了中国卫生部系统的第一个植物化学研究室,培养了一批专门从事天然药物化学研究的科技人员。在抗疟疾、抗肿瘤、防治心脑血管疾病和气管炎等药物的研究工作中取得多项成果,为祖国医药事业做出了积极的贡献。

导言:

20世纪40年代,傅丰永与张昌绍等人从中药常山中首次分离提取到抗疟有效成分常山乙碱,这在当时是一件非常重要的工作。2015年,屠呦呦因为在抗疟药物青蒿素发现中的突出贡献,荣获诺贝尔生理学或医学奖,与青蒿素研究相关的“523任务”也因此被大家渐渐了解。不过,在1967年“523任务”开始实施时,曾制订了一个十分重要的《疟疾防治药物研究工作协作规划》(1967-1970年),该规划抗疟中草药研究中的第二项“中医中药、针灸防治疟疾的研究”中的民间防治疟疾有效药物中的重点筛选药物就包含有青蒿。

这个研究规划中的“中医中药、针灸防治疟疾的研究”到底由谁执笔起草?为什么会将青蒿作为重点研究对象列入其中?青蒿在1967年就已经列为重点药物却为什么没有人去研究?带着这一系列的问题,多年来笔者访谈了数十位与“523任务”相关的人士,一直未能得到答案。如今,通过对蔡定国老师的访谈,这一困惑已久的谜团终于解开——该规划是由傅丰永教授执笔起草,并将中药青蒿列为了重点研究对象。

撰文 | 黎润红

责编 | 程    莉

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蔡定国,1959年毕业于南京药学院,1959-1987年先后任军事医学科学院(简称军医科院)实习研究员,助理研究员,副研究员,军医科院学术委员会植化专业组长,中医中药专业副组长,军医科院院刊编委,六所植化室负责人,六所学术委员会委员。1987-2000年任解放军第411医院主任药师,海军药学专科中心主任,海军医科委会委员暨海军药学专业主任委员,全军医科委会委员暨药学专业常务委员,解放军医学杂志编委。囯家卫生部、食药监总局新药评委,副主任委员,专家,上海市新药评委。国家药典委员会委员。享受国务院特殊津贴专家

受访人 | 蔡定国(以下称蔡)

访谈人 | 黎润红(以下称黎)

时间:2018年4月18日

采访地点:上海

承前启后引路人

:蔡老师,您好!之前吴滋霖老师简略地讲过《疟疾防治药物研究工作协作规划》(1967-1970年)的来源,作为当年参与过该项目具体执行的业务人员,请您再具体介绍一下当年的情况。

:我从南京药学院毕业后,到军事医学科学院(简称军医科院)六所(毒物药物研究所),一直从事植化工作。1967年5月23-30日,全国523协作会议(523项目)于北京饭店西楼召开。在全国一盘棋的举国体制大协作前提下,讨论制定全国疟疾防治药物研究工作三年规划,攻克热带地区抗药性恶性疟疾治疗药物这个世界难题,为打赢抗美援越战争提供可靠卫勤保障,成为全国参与该项目的科研工作者的共同奋斗目标和统一行动纲领。

1967年会议用的三年规划草案,由军医科院科技部计划处原副处长吴滋霖等负责组织制定。筹备工作在1966年已开始,当时对全国军地有关协作单位展开调查,军医科院医学情报所全力搜集国内外抗疟药物研究文献资料;派遣由医学情报所廖应昌,五所(微生物流行病研究所)蒋性凡和我(任组长)组成的三人调查小组,前往川、鄂、湘地区,对抗战时期大后方开展的常山、鸦胆子、甜茶等中草药抗疟研究进行调研,完成了军医科院时任六所抗疟药研究负责人、军医科院523项目筹备小组成员周廷冲教授特别交代的任务,在重庆金佛山药材种植场,找到数千斤库存常山叶,可供提取常山乙碱开展“去副留正”研发。

:当时的任务是通过什么方式分配的?

:全国523项目抗疟药物专业组,肩负着抗药性恶性疟疾新型药物研发的重任。其中,化学合成药物研究三年规划草案执笔起草人,是军医科院的邓蓉仙教授。她后来担任化学抗疟药专业组长,并发现了新药本芴醇(国家发明一等奖),与青蒿素衍生物蒿甲醚配伍组成最负盛名的ACT抗疟药——复方蒿甲醚。

从中草药中筛选寻找原创新型抗疟药,是当时的一个重要方向,起草中草药研究规划草案,当由德高望重、经验丰富的专家承担。中国医学科学院药物研究所的傅丰永教授,是我国20世纪40年代开展中药常山等抗疟药物研究的先驱者之一,著名的植物化学家,中国天然药物化学研究开拓者之一,由傅教授起草三年规划乃当之无愧。

傅丰永教授起草的三年规划草案打印件,我在全国523协作会议前夕得以拜读。当年,吴滋霖副处长通知我列席参加会议,给傅教授当助手,在会议上记录有关规划讨论修改意见,还到会议代表房间去征求意见,反馈给傅教授,誊抄修改文稿。傅教授毫无权威专家架子,十分平易近人,会议期间,我们朝夕相处七天,成了忘年之交。组织上把如此重要的任务交给傅教授,在政治上是最大的信任。傅教授深感自豪,下决心革命加拼命,把抗疟药研发进行到底,不攻克世界难题,誓不罢休。

傅教授的决心早已化为行动,当时,他先行认真总结了20年前中药常山未能研发成为抗疟新药的经验教训。详尽地查阅我国近现代中草药抗疟研究文献资料,结合他1959-1960年脱产学习中医所掌握的中医药经典古籍有关记载,加以综合分析,拟定了三年规划主要内容:

1、把常山、鸦胆子、马鞭草、青蒿等中草药列为重点研究对象;

开展全国大协作进行抗疟民间药、民族药调查普筛,发现苗头深入研究。

2、参考国际上抗疟特效药研发途径,采取植化、药理和临床紧密合作,协同追踪抗疟有效成分,确定临床安全有效,进而对新类型先导化合物开展化学结构改造,研发新一代原创新药。同时积极开展平战结合、军民两用的简易制剂研究。

全国523协作会议闭幕不久,傅教授到军医科院开会修订三年规划,会后特意登门拜访我国化学和药学界元老,时任军医科院副院长的汤腾汉教授。两位老前辈认为,国家如此重视新型抗疟药研发,下这么大力量组织全国大协作,以中草药为重点,发掘中医药宝藏,定将创造世界奇迹。

1967年6月,国家科委、总后勤部联合下发“疟疾防治药物研究工作协作会议纪要”“疟疾防治药物研究工作协作规划”。其中,“1967年523会议制定的从中医中药寻找抗疟药研究三年规划中,根据文献的记载列出10余种治疗疟疾的重点中药,青蒿就是其中的一个(3c)。”常山、鸦胆子马鞭草、青蒿成为523中草药专业组开局头三年的筛试重点,并为后来制订1971-1976年五年计划和1977-1980年四年计划,奠定了扎实基础,起到了引领作用,促使全国523项目从1967-1980年完成以青蒿素为突出代表的具有国内外先进水平的科研成果89项。

三方合作初战告捷

:关于常山,早在1940年代傅教授就已经和张昌绍教授等人提取出了常山乙碱,并且在1940年代末已经确定了它的化学结构和抗疟作用,但是因为它引起恶心和呕吐的副作用比较强,因此应用和推广无法进行。523项目开始后为什么还要大力提取?

:当时是设想通过多学科大协作联合攻关,克服常山乙碱的副作用而保留其抗疟活性,且常山乙碱是喹唑啉衍生物,化学结构类型与奎宁类不同,有可能解决抗氯喹耐药性。

因此,中药常山是三年规划早期研发的重点。1967年7月,全国523办公室策划组织实施第一项植化协作任务,傅丰永教授亲自挂帅,大量提取常山乙碱。当时,我受命带领同事顾国明和医科院药物所药厂孙、范两位老技师,与四川中药所李国林助研等组成战备任务小组,在重庆南岸黄桷桠冒酷暑奋战一个多月,从一千多斤常山叶中提取粗提物约两公斤。

那时正值重庆文革武斗高潮,工作条件十分困难,经常停电断水,每天要从山下到江边挑水到半山腰的药厂车间,往返一趟要爬几百个台阶,汗流如注,我们咬牙坚持不叫苦。期间,曾经历两次险境,却也平安无恙。

头一次,一天,我和顾囯明去重庆总后办事处打电话,向523办公室汇报工作进展。当天下午3时许要搭乘轮渡过江返回黄桷桠,由于乘客太多,轮渡客满,需等下一班,就在此时,渡船在江中被顺流而下的大船撞沉。过后约1小时,我们忐忑乘下一班轮渡过江,现在想起此事都感觉有点后怕。

第二次,在粗提快结束时,我们先将医科院药物所两位技师送过江乘火车回京。当收尾工作结束时,轮渡已停航多日,我们心急如焚,连续三天背上行李翻越山头到码头等候渡船都落了空。至第四天终于等到警备区车队过江,当知道我们执行战备任务急需回京,车队特意带我们过江送到火车站进入站台等候。列车长知道我们有战备任务在身,特别照顾上卧铺,列车3天后才到北京。后来得知,重庆到北京火车从那天往后停运了一个多月。

医科院药物所药厂及时将常山粗提物加工,提取总生物碱粗品,交给傅教授在实验室精制常山乙碱。期间,我每周到实验室1-2天参加实验。当时,傅教授会向我们讲起20年前,他与赵承嘏、张昌绍,周廷冲等,为解决抗战大后方抗疟药奎宁奇缺问题,开展中药常山抗疟研究,发现常山乙碱抗疟效价比奎宁高,却因其恶心、呕吐副作用太大,不能用于临床。现以“去副尚正”为目标,开展多学科联合攻关。化学合成专业组投入很强的技术力量,进行常山乙碱化学结构大改造。植化先行一步,以库存常山叶为原料,按照原有提取精制方法,在实验室大量制备常山乙碱,提供中医药配伍等研究。

为了早日提供常山乙碱纯品,傅教授日夜加班,起初有一位技术员一起工作。傅教授身患高血压,奋不顾身,不知疲劳,经历约半年苦战,终于分离得到纯品常山乙碱约200克上交。

傅教授及时完成工作总结,向我征求意见。我完全同意并感谢傅教授毫无保留言传身教,使我的植化水平大有长进。傅教授表扬我是得力助手,前期负责寻找常山叶和大量粗提完成得很好。傅教授还表示,今后常山乙碱大量供应将由四川中药所承担。在向523办公室汇报常山乙碱工作时,他请求领导下一歩同意我们继续合作,尽快开展中药青蒿重点研究,并帮助在当年秋季采收各地的青蒿药材,尤其是地道药材供实验所需。

预言高见壮志未酬

:除了常山以外,当时规划中的青蒿在头3年为什么没有单位加以提取?

:全国523会议之后,各地中草药调查、筛选先后迅速展开。523办公室不时将中草药材样品交给我们组,提取样品送五所进行鼠疟常规筛选。1968年第二季度,为了通过523办公室在各地区秋季及時采收青蒿药材,尽快在下半年对青蒿抗疟有效成分展开攻关,我拟与傅教授商量,我们的合作攻关可否在他直接领导策划下,由我小组负责改进提取方法,制备药理试验样品,在五所直接配合下进行抗疟效价筛试。但当时傅教授已被文革靠边站而无法沟通,于是我就近求教导师汤腾汉教授,逐将傳教授多次谈及下一步对青蒿攻关的设想本意告诉汤教授。

“中药青蒿截疟功效,中医药典藉从古至今传承记载,历代文献依据充分,还积累了丰富的复方配伍,剂型和用药经验。我国各地区民间流传中药青蒿治疗‘打摆子’有效,足以证明中药青蒿抗疟临床基础可靠,功效肯定,中药青蒿发挥功效的活性成分必然客观存在。”

“国人自40年代以来先后经历10多年筛试,以水煎酒精常规提取,一直未获得肯定结果。植化的任务是总结、汲取经验教训,改进探讨富集青蒿活性成分的途径和方法。当前攻关就先从改变提取方法和溶剂入手,因为以往按照老常规水煎酒提已被实践证明走不通。”

“青蒿是一味无毒性常用中药,它是菊科艾属植物,尚未见含有生物碱之文献报导。通过大协作联合攻关,青蒿有效成分迟早将被发现,如若属于非生物碱的新类型,且临床证明对耐药性恶性疟疾有效,则抗氯喹耐药性难题将迎刃而解。进而研发原创新药,其安全性不会像常山乙碱那么讨嫌,很快可上临床。”

汤教授听后表示傅教授所谈极是,具有主治疟疾寒热功效的中药青蒿,被法定载入中国药典1963年版第一部(汤教授是该版中国药典委员会主任委员、药学学报主编),选择中药青蒿为重点课题很正确。能在傅教授领导下合作攻关,机会难得。于是,我抓紧着手有关文献综述和科研设计的开题准备工作,决心奋力拼博,接力攻关,但却与青蒿失之交臂。

1968年11月,组织上通知我和我爱人顾明娟技术员一起下放总后五七干校。按照严格的保密规定,我上交全部科研档案资料,工作手册和实验记录本,未成文手稿也交保密室销毁,心仪的523工作就此结束。

很可惜,由于一度受到文革的影响,对重点中药青蒿的攻关,在1968年未能如期展开,并一直搁浅至1970年,才由中医研究院中药研究所的屠呦呦小组的余亚纲和军医科院五所顾国明的通力合作,提取中药青蒿筛试,显示小鼠疟原虫抑制率60-80%。

接力攻关共创奇绩

:青蒿研发攻关的转机,还是来自于屠呦呦领衔改变青蒿提取方法而取得了关键性突破。

:这就是大家比较熟悉的,屠呦呦团队在1971年9月之后,由此打通影响青蒿研发的瓶颈,率先发现青蒿抗疟有效部位和有效单体青蒿素,并得到了山东魏振兴等和云南罗泽渊等的确证。进而李国桥等首次发现青蒿素对恶性疟疾临床有特效,周维善等确定青蒿素属于倍半萜类全新化学结构,在此基础上,全国523办公室精准策划,先后组织三次“大会战”,开展全国大协作,从而成功发明我国原创抗疟新药青蒿素。与此同时,在化学合成专业组协同下,拓展研发成功疗效更好的蒿甲醚,青蒿琥酯和双氢青蒿素等三个我国原创的青蒿素衍生物新药。

:关于谁是把中药青蒿引入523项目1967年制定的三年规划第-人,通过您的讲述,我们也终于知道了。

:是的,1968年之前,我参加523项目筹备和实施共2年,曾为傅教授的助手约1年,耳濡目染亲身经历见证:傅教授是执笔起草三年规划,精准选定中药常山和青蒿等作为全国523项目抗疟中草药重点研究对象第一人。他亦即指明青蒿研发目标及其攻关方位,这是项目取得成功的前题,此乃前瞻开拓性原创思维,却由于客观原因不能躬身实践,尚须523精英顺势接力攻克难关。

1971年下半年,在中药青蒿抗疟有效部位呼之欲出的柳暗花明之际,屠呦呦萌发了改变提取方法的原创思维,这是实现研发目标必不可少的技术途径。她自发攻关,终于率先取得了突破。同時,也充分证明傅教授1967年就选定中药青蒿为研发重点乃何其精准。

而且,屠呦呦、魏振兴和罗泽渊等,先后通过改变提取方法和溶剂,成功找到青蒿抗疟有效部位的诀窍,恰与傅教授1968年的设想如出一辙,不谋而合。可见倘若傅教授不受文革影响,在当年秋天如期开展青蒿活性成分攻关,中药青蒿有效部位将可能提前在1968年底问世。但是,屠呦呦2011年获美国拉斯克临床医学奖和2015年瑞典诺贝尔生理学或医学奖的大量信息和文献有关资料,与我所追忆的历史事实有所不符。并且,在523大协作内部,对三年规划是否把中药青蒿列为重点研究对象等问题,也存在分岐。

为此,作为这段历史的见证者之一,我通过反复追忆,认真查阅文献和访谈录及相关文献,发现523项目前期和早期历史存在一个十分重要的空白点,以致全国523项目中草药研究三年规划执笔起草者是傅教授这个关键史实,由于特殊年代的客观原因而被大家遗忘,以致半个世纪以来一直鲜为人知。而傅教授对523项目精准选题的前瞻开拓性原创思维,对中药青蒿创新研发所作出的特殊贡献,不应该因为傅教授一度被文革靠边站而中断523工作,便把他的默默奉献加以忽略。

故此,我衷心期望有关单位和主管部门引起重视,加以弥补。也诚望现尚健在的523同仁和科技史专家进一步加以考证和确认。

最后,还有一个冒眛的建议

:我基于下述理由,建议国家重奖表彰以傅教授和屠呦呦等为代表的523精英群体,极为出色地完成“我国抗疟中草药现代化国际化创新研发”,取得辉煌成就,为国争光,对人类做出了巨大贡献。

1.近半个世纪以来,我国首创中国制造的青蒿素与青蒿素及复方系列新药,救治了全球数以亿计的疟疾患者,挽救了数百万人的生命,国际社会效益特别巨大。

2.项目开始初期,研制并生产大量疟疾防治药物和各类蚊虫驱避剂等,为二十世纪六七十年代我军赢得东南亚抗美战争,确保我军免遭恶性疟疾瘟疫造成非战斗减员,提供强有力的卫勤保障,军事意义特别重大。

3.发现并证明青蒿素和鹰爪甲素全新化学结构,同属倍半帖非生物碱抗疟有效成分,开创抗疟药物研发新纪元。改写了西方自1820年发现奎宁以来,一直广为应用的只含有杂环生物碱类药物的抗疟历史。从而破解了上世纪60年代产生的严重威胁人类生命的抗氯喹耐药性恶性疟疾治疗的国际难题。

4.世界上首座吨级青蒿素制药厂——武陵山制药厂,于1987年创建于我国四川酉阳,青蒿素工业化投产至1990年9月共计生产青蒿素7845公斤,促使青蒿素、青蒿素类及复方系列新药走出国门,名扬世界,谱写了历史新篇章。

5.从我国最具原创潜力的中草药宝库,发掘研发世界公认的青蒿素和青蒿素类及其复方系列新药,其创新研发的速度,广度和深度,以及原创科技水平的世界高度,乃前所未有的创举。这是近百年来我国中草药标准化,现代化,国际化创新研发最为成功的典范。

全国523项目的巨大成功,乃学习我国”两弹一星”开展全国大协作的经验而取得。鉴于523抗疟中草药创新研发成就最为突出,这是我国科学家集体智慧的结晶。屠呦呦已经荣获2011年度美国拉斯克临床医学奖,2015年度诺贝尔生理或医学奖和2016年度国家最高科技奖。我建议,借鉴1999年颁发“两弹一星功勋章”做法,为傅丰永和屠呦呦等等523精英群体颁发“523功勋章”,并向523项目主要参研人员颁发“523纪念章”。这将是全国523项目最为完美的结局,也是对上世纪50—60年代为全国523项目奋不顾身,无私奉献,赤心报国的一大批为国争光的科技精英的最大褒奖。

文献资料:

1.刘寿山主编,中药研究文献摘要,1820—1961,科学出版社1963年版628至641页。

2.中华人民共和国药典1963年版第一部154页。

3.张剑方主编,迟到的报道—523项目与青蒿素研发纪实羊城晩报出版社2015年10月第二版。3c:14页,3d:8页。

4.李国桥等,青蒿素类抗疟药科学出版社2015年9月第一版

4b:3页,4c:3-6页,4d:7页,4e:4-5页,4g:11-12页,4i:15-16页,4n:13-15页。

5.屠呦呦传编写组屠呦呦传,人民出版社2015年12月第一版5a:73,80页。

6.屠呦呦编著,青蒿及青蒿素类药物化学工业出版社,2015年10月第二版第二次印刷

7.黎润红等,中国科技史杂志,2011,32(4),490,492页。

8.黎润红访问整理,20世纪中国科学口述史“523”任务与青蒿素研发访谈录湖南教育出版社2015年11月第一版。

9.饶毅,张大庆,黎润红等著,呦呦有蒿屠呦呦与青蒿素中国科学技术出版社第一版2017年5月第3次印刷。

10.饶毅.黎润红.张大庆,中国科学的诺奖之路辛酸与荣誉北京大学出版社2016年3月第一版。

11.张大庆,黎润红,饶毅,继承与创新五二三任务与青蒿素研发中国科学技术出版社上海交通大学出版社2017年3月第1版。

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