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疫苗引起自闭症?一起影响深远的学术欺诈

导读:近日大家都非常关注疫苗事件。有几篇文章谈到了韦克菲尔德和“疫苗引起自闭症”理论。本文对这一历史事件做了一些简单的梳理。虽然这段历史并不涉及不良厂家的违法行为,但它对今天发生的疫苗风波还是有一定的借鉴意义。

1麻疹的卷土重来

2005年5月14日,一位17岁的女孩坐在从罗马尼亚飞往美国的航班上。她的家在印第安纳州。她刚结束了为期10天的教会组织的义工活动。 在飞机上她开始感觉不舒服:发烧、咳嗽、流鼻涕、还有红眼。回家后的第二天,虽然病了,她还是去参加了教会举办的野餐——她迫不及待地想把这次远行的经历分享给朋友和邻居们。她并不知道自己当时已经传染上了麻疹。参加野餐的500人都不知道。

5月16日,她的全身布满了红色斑点皮疹。

5月29日,在离印第安纳州不远的辛辛那提市,一个6岁的男孩也被诊断出麻疹。他两周前也去了印第安纳州那场野餐。

印第安纳州的卫生部门马上开始调查。在参加野餐的500人中,有35人以前从来没有接种过麻疹疫苗,包括那个17岁的女孩。这35人中的31个(89%)被传染上了麻疹。剩下的打过疫苗的465人中,只有3个人得了。

2008年1月13日,一个也是从没有接种过麻疹疫苗的7岁男孩和家人在瑞士度完假后,回到加州圣地亚哥的家中。9天后他开始咳嗽、流鼻涕。他的父母以为他只是有些轻微感冒,在1月24日还是让他去上学。但第二天,他的病情加重了,身上开始出现了红疹。他的妈妈带他去看医生。他在等着见医生时,医生办公室里还有其他几个孩子。麻疹在美国当地还很罕见。医生没法确诊,让他去一家医院的检验实验室去做一些化验。1月26号男孩去医院里做了抽血化验。当天晚些时候,他被送进了医院的急诊室——他发40度的高烧,并出现了越来越严重的红疹。在他被诊断为麻疹前,医生的办公室里和医院都没有采取任何隔离措施。

从1月31日到2月19日,其他孩子开始陆陆续续患上了麻疹: 男孩家的另外两个孩子,他的5个同学,还有和他一起在医生办公室里候诊的4个孩子。在这12例病人(包括那个7岁男孩)中, 有三个不到1岁,还不到接种麻疹疫苗的年龄。另外9个中,有8个的父母之前申请了“个人信仰豁免”而拒绝让自己的孩子打疫苗。

在印第安纳州和加州的麻疹爆发让美国大众重新认识到麻疹的恐怖。在1963年前,麻疹肆虐,给社会带来了巨大的痛苦和过早的死亡。每年仅在美国就有300 – 400 万例,导致约450人死亡,平均2.8万人住院,1千个儿童留下永久残疾。红色斑丘疹只是其较轻的症状之一。麻疹病毒进入到肺里会引起肺炎,进到脑里会引起脑炎,进一步造成脑损伤和癫痫。更严重的情况是,麻疹在少数病人中会引起一种罕见病:亚急性硬化性全脑炎(SSPE)。得了SSPE的儿童逐渐失去了运动能力,频繁出现癫痫发作,陷入昏迷,死亡率是100%。

1963年美国终于有麻疹疫苗上市。在随后的几十年里,麻疹在美国几乎被根除。发生在印第安纳州和加州的两场爆发都有一个共同的特点:最开始得病的孩子都是从别的国家传染上麻疹,回到美国后成为新的中心传染源。但值得警惕的是,被传染的新的病人几乎都是没有接种过麻疹疫苗的。在美国的部分地区,儿童的接种率已降到了警戒线之下。2008年,加州幼儿园的儿童有一万名没有接种任何疫苗。

这两次爆发不是孤立事件。在接种覆盖率低的国家和地区,比如欧洲,麻疹爆发时有发生。截止到7月22日,2018年英国已经发生了781例麻疹。在美国,大规模的麻疹爆发近年来更频繁地出现。最著名的莫过于2014年圣诞节前后在加州迪斯尼乐园开始的传播。几十个在12月17日至20日期间去过迪斯尼乐园的游客从2015年1月开始陆续被确诊为麻疹。到2月11日,一共有136病例被确认,其中感染上的加州居民有110人,外州的15人,墨西哥1人,加拿大10人。在110位加州病人中,有49人没有接种过疫苗,还有47人免疫记录不详。

卫生方法的建立、疫苗的普及、和抗生素的使用一直被认为是提高现代人类寿命的主要原因。但在最近20多年里,在欧洲和美国的局部地区,疫苗的普及程度正出现倒退,导致了麻疹和其它传染病在销声匿迹几十年后又卷土重来。一个重要原因是很多人反对疫苗,并拒绝让自己的孩子接种疫苗。这一现象的历史成因是复杂的、多方面的。反疫苗运动在上一世纪80年代就已出现,但1998年发表在著名医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)的一篇论文无疑将其推上了新的高度。

2《柳叶刀》论文

从上个世纪末起,自闭症的患病率急剧上升,从1995年的1/500 加速上涨到2014年的1/59。科研人员、医疗人员、焦灼沮丧的自闭症儿童的父母一直在寻找引起自闭症的原因。在1998年初的冬天,一篇论文把矛头指向了一种疫苗。

2月26日,位于英国伦敦的享有盛誉的皇家自由医院召开记者会,宣传由一位年轻的胃肠病医生将于两天后在《柳叶刀》上发表的论文。这名医生是安德鲁·韦克菲尔德 (Andrew Wakefield),年仅31岁。这篇论文有13名作者,韦克菲尔德是第一作者和通讯作者。论文报道了他在过去一、两年里接触的12个儿童病例。这些3到10岁的儿童都有很严重的肠炎, 都有自闭症或类似的行为异常。他们的肠道里还发现了麻疹病毒的痕迹。所有儿童都曾经接种过三合一的疫苗(含被弱化的腮腺炎、麻疹和风疹三种病毒,简称MMR)。基于此,韦克菲尔德和他的团队推测这三个症状的组合(肠道问题、自闭症和麻疹病毒)构成了一个单一综合症。 他们也推测了“因果关系”的存在:8个孩子在接种了MMR的疫苗后1天到2周的时间内,开始出现了自闭症行为。在一些病例中,这种关联还是由儿童的父母先观察到的。

虽然论文没有给出一个明确的结论,但可由其推出的一个自闭症致病机理呼之欲出:MMR疫苗中的麻疹病毒引起肠道炎症。发炎的肠道出现很多漏洞,让病毒进入血液,再入侵脑部, 又进一步引起脑炎,造成自闭症。由于只有12个病例,主要的证据又来自儿童父母的回忆,韦克菲尔德和其他作者在论文中承认这只是一个假说,还需要做更多的研究。

但在新闻发布会上,韦克菲尔德的表态和措辞表明了他认为MMR疫苗是不安全的。在回答记者问题时,他说他认为三合一的疫苗也许对幼儿的免疫系统造成的负担过重。他不反对单一麻疹的疫苗,但建议家长们不要用MMR疫苗。“我认为MMR的长期安全性评估还缺乏。我们不应该容忍再出现一个类似的病例。”

在随后的几天里,韦克菲尔德又接受了很多媒体的一对一的采访。除了重复他的观点外,在谈到他采取这种立场的动机时,他反复强调一句话:“这对我来说是一个道德问题。”这句话也反复被媒体所引用。

在论文发表之前,上千万只MMR疫苗已在世界各地被广泛使用,并被证明是安全的。MMR疫苗在一些国家几乎根除了三种病毒传染病。但韦克菲尔德和他的论文却把恐慌注射进大众脆弱的心理。

3自闭症儿童父母和大众的反应

韦克菲尔德的假说立刻得到很多自闭症儿童的父母的拥抱。每个自闭症儿童的父母的经历都充满了辛酸、委屈和挫折。现在终于有一个医生不畏压力,坚守自己的立场,和他们站在一起,说出他们的怀疑。大众并不了解假说和真理的区别,也不清楚韦克菲尔德的假说缺乏令人信服的数据支持。这些都不重要。重要的是,韦克菲尔德医生大声向世界宣告,自闭症的孩子们终身受到了冤屈,孩子们是无辜的,家长是无辜的。韦克菲尔德成为英雄。

很多自闭症孩子的父母开始团结在韦克菲尔德周围。他们认为所要面对的是势力强大的、根深蒂固的利益集团——政府、疫苗生产厂家和医学界。任何对那篇论文的批评都被当作是对一个英雄的恶意人身攻击,也就是对自闭症家庭和未来还有可能接种MMR疫苗的儿童的攻击。这是一场战争。

尽管韦克菲尔德在1998年2月从来没有说过“疫苗引起自闭症”,但在媒体的渲染下,在大众的讨论中,这句话成为最响亮的信号。恐惧使人们拒绝打MMR疫苗。到6月份的时候,南威尔士的MMR疫苗接种率下降了近14%。到2001年的5月份,伦敦的MMR接种率跌到79%,远低于95%的理想覆盖率。

韦克菲尔德在2001年底从皇家自由医院辞职,后来大部分时间在美国发展,继续受到明星般的待遇。他的故事被拍成一个电视电影《听到沉默》(Hear the Silence),于2003年在英国播放,首次播放就有160万人观看。在电影中,韦克菲尔德被塑造成纯粹的、追求真理的科学家兼侦探,在黑暗的世界中奋勇前行。

4科学和医学界的反击

韦克菲尔德的结论从论文发表时就几乎遭到医学界的集体反对。先是英国的医学权威,再是美国的疫苗专家,都纷纷担保MMR疫苗的安全性。世界卫生组织也发表官方声明,对“MMR疫苗引起自闭症”的建议感到十分震惊。

但问题是主流医学短时间内缺乏令人信服的反驳。确定性需要数据,收集数据需要时间。在此之前,除了韦克菲尔德以外,没有人专门研究自闭症和MMR是否有关联。换句话说,专家们能提出的最好的支持MMR疫苗安全性的证据是没有证据表明它不安全。然而这并没有回答家长们的问题: MMR不会引起自闭症的证据在哪里?

但随着时间的推移,反驳韦克菲尔德的证据开始陆续出现了。

1999年6月,《柳叶刀》杂志发表了由皇家自由医院的布伦特·泰勒(Brent Tayler)教授领导的流行病学调查。他的研究小组检查了近五百名被诊断为自闭症的儿童的疫苗接种记录。这些记录跨越数年,正好涵盖英国引进MMR前后几年。如果存在因果关系,那么在引进MMR疫苗后,自闭症的发生率会突然上升。但泰勒团队并没有发现这种变化。

到2006年,全世界已经发表了12篇流行病学调查,来自美国、日本、芬兰、英国、丹麦等国家。每篇报告的结论都是,没有发现MMR和自闭症的关联。

另外一些科研人员试图重复韦克菲尔德论文中麻疹病毒在儿童的肠道中繁殖的结果。他们都没有成功。

最终把韦克菲尔德推下神坛的是英国的一名记者。

5一名英国记者的侦探工作

布莱恩·迪尔(Brian Deer)是一名英国自由撰稿人和调查记者,经常为《星期日泰晤士报》(The Sunday Times)撰稿,揭露医疗行业的渎职行为。从2003年底到2004年,他对韦克菲尔德和那篇MMR论文进行了一系列深度调查,匿名采访了文中几个孩子的母亲,并和论文其他作者交流。他发现了几个令人吃惊的事实:

1) 一个母亲说,她发现孩子最初的自闭症症状是在注射MMR几个月之后。而论文中把时间差改成14天。

2) 几个孩子的父母选择在皇家自由医院治疗孩子的肠道问题并非偶然。在此之前,他们都咨询了一位人身伤害律师。该律师在90年代末正筹划对MMR制造商启动产品责任诉讼。是那名律师指导几个家庭,要求他们的家庭医生把他们转介给韦克菲尔德。然而,韦克菲尔德的《柳叶刀》论文将所有家庭都描述为自己主动来上门求医的。

3) 韦克菲尔德和律师此前已经就疫苗和自闭症之间建立因果关系的可能性进行了讨论,以便为诉讼案提供足够的证据。

4) 在律师的帮助下,韦克菲尔德获得了大约44万英镑的资助来完成一项试点研究。这项研究就是那篇《柳叶刀》论文。此外,在论文正式发表之前,韦克菲尔德就已经将《柳叶刀》研究的结果发给律师团队。

5) 韦克菲尔德在发表文章之前已经申请了一种新型麻疹疫苗的专利。该疫苗可能会吸引那些避免MMR的父母。也就是说,韦克菲尔德有可能从公众对MMR疫苗的恐惧中直接获益。

6) 韦克菲尔德还在实验数据中造假。文中的一个作者负责从12名儿童身上的提取的组织中寻找麻疹病毒基因,但每次结果都是阴性。韦克菲尔德在最后论文中刻意隐瞒了这些数据。

韦克菲尔德的论文汇集了多种学术上的不端:利益冲突、不实描述、选择性的报道数据、先下结论再制造证据……该论文的作者中有10名觉得脸上无光,  宣称他们对这一切毫不知情,并把自己从作者的名单中撤下来。学术界、医学界和媒体对韦克菲尔德的欺诈行为已经定性,但对这一行为的纠错却姗姗来迟。

2010年1月28日,在经过3年的调查和考虑后,英国医学委员会(General Medical Council)的五人小组维持对韦克菲尔德的三十几项指控。该判决多次用“不诚实”,“不负责任”,“不道德”和“误导”等字眼来描述韦克菲尔德的行为。同年5月,韦克菲尔德的医学执照被正式撤销。在执照被吊销之前,韦克菲尔德一直在美国得克萨斯州的奥斯汀市的一家诊所为自闭症儿童提供各种"治疗"方法。

2010年2月,《柳叶刀》终于对1998年的那篇论文实行完全撤稿。在撤回时,该论文的累积引用数为2830次。

6难以消除的影响

韦克菲尔德制造的学术欺诈经历12年才得以纠正,但其影响还在延续着。反疫苗运动还有其它历史原因,但韦克菲尔德酿造的恐慌无疑是火上浇油。

在韦克菲尔德的丑闻被曝光后,很多人依然坚定地支持他——“也许他确实犯了几个错误,但他的结论还是正确的!”对于韦克菲尔德从那篇论文得到的经济利益,一位自闭症儿童的母亲为他辩解说,“他不是一个会计。他是一个医生。”

但越来越多的自闭症父母开始摒弃了“疫苗引起自闭症”这一观点。他们为在过去十几年社会、政府为了寻找或确认二者之间根本不存在的关联而投入的大量时间、资源而感到痛惜。如果不走这段弯路,自闭症科研也许会取得更多的成果,治疗自闭症的新手段、新技术也许会涌现出来。

韦克菲尔德的理论仍然继续帮助撕裂欧美的大众。大众的一方是反疫苗派,认为疫苗弊大于利,并拒绝让自己的孩子接种疫苗。这一方包括影响力非常大的一些社会名流:Oprah Winfrey, Larry King, Bill Maher, Don Imus, Jim Carrey……

另一方认为反疫苗派的观点和决定直接威胁整个社区,降低了集体免疫力,是不负责任的行为。在支持疫苗的一派中,出现了一个越来越强的声音。他们是一些由于种种原因造成免疫力弱的孩子的家长。集体免疫力的坍塌会给他们的孩子带来更大的威胁。

于此同时,在美国,曾被根除的流行病又重新爆发的趋势愈演愈烈。近年来爆发的传染病不仅仅局限于麻疹。

2004和2005年,美国百日咳的病例突然增加了两倍,达到2.5万多人。加利福尼亚州受灾最为严重。2010年加州百日咳达到9000个病例,是1947年以来的最高记录。10名婴儿由于染上百日咳而死亡。

在2009-2010期间,仅纽约市地区就记录了3500多例腮腺炎。

要想阻止像麻疹那样传染性强的疾病蔓延,一个社区人口要至少保持95%的有效保护率。这个有效保护率不等同于接种覆盖率,一般要少几个百分点。二者的差距主要来自两个部分:疫苗差异和个体差异。第一,不是每支疫苗都一样。即使没有质量问题,也不能保证每支疫苗都有相同的效价。如果在生产、质检或监控等环节出现了漏洞,甚至像这次长生事件这样出现欺诈行为,这一部分造成的差距就深不可测。第二,同样的疫苗在不同人的身上起到的保护作用会有差异性。少数人接种了合格疫苗后,由于个体差异,并不能产生储备抗体和记忆细胞,也就不能产生加强的定向免疫力。也就是说,假设疫苗质量没问题,要想达到95%的有效免疫率,最好瞄准100%的接种率。

如果有效保护率低于目标,不但会大幅降低集体免疫力,增大传染病爆发的风险,而且一旦爆发后,病毒更有机会突变,有可能危及到已经接种的人群。有效保护率按算术级数下降会导致爆发风险按几何级数增长。

很多专家认为疫苗的发明和广泛使用是医学科学带来的最好成果,没有之一。同时我们也应该看到,由大众、厂家、医生、政府和媒体构成的疫苗体系是一个非常脆弱的生态系统。任何一个因素或事件都有可能对这个生态系统造成难以修复的损害:一篇论文的发表、一个电影的播放、一个理论的传播、一桩诉讼案的判决、不良厂家的行为、疫苗的副作用和小概率毒性、无辜孩子受到的伤害……

疫苗是人类预防病毒、细菌流行病的最好武器。我们绝不能让这个武器失效。每个人都责无旁贷。

本文经授权转载自微信公众号:礼来亚洲资本

参考资料:

1. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M, Berelowitz M, Dhillon AP, Thomson MA, Harvey P et al: Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998, 351(9103):637-641.

2.  MMWR C: Outbreak of Measles --- California, December 2014 - February 2015. In. Edited by CDC: CDC; 2015

3.  News B: Wirral: MMR Plea After 22 Cases in Measles Outbreak. BBC News 2018.

4.  MMWR C: Outbreak of Measles --- San Diego, California, January--February 2008. In. Edited by CDC: CDC; 2008.

5.  Donvan JZ, Caren: In a Different Key: Broadway Books; 2016.

6.  Offit PA: Deadly Choices: How the Anti-Vaccine Movement Threatens Us All: Basic Books; 2010.

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