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中国疫苗不良反应监测系统建立13年,还有哪些可以做得更好?

编者按:8月7日,国务院调查组介绍,长春长生公司从2014年4月起,在生产狂犬病疫苗过程中严重违反药品生产质量管理规范和国家药品标准的有关规定,其有的批次混入过期原液、不如实填写日期和批号、部分批次向后标示生产日期。
根据此前长春长生近几年对该公司狂犬病疫苗不良反应的监测,未发现因产品质量问题引起的不良反应。严重违规却未引发产品质量问题,其中原因尚未可知,值得关注的是中国的预防接种不良反应监测系统。
本文介绍了中国预防接种不良反应监测系统的一些研究和部分专家的建议。

撰文 | 沈丹丽 段睿颖

责编 | 陈晓雪 

中国的预防接种不良反应监测(AEFI)系统建立已经13年,是疫苗监管体系的重要一部分。

世界卫生组织(WHO)曾两次对这一体系进行评估。2010年,中国以优异的成绩达到了世界卫生组织的安全性监管体系评估目标。2014年,在总体标准提高的前提下,评估结果显示中国的AEFI监测职能在2010年后取得显著进步,世界卫生组织予以高度评价。

另外一方面,长期跟踪研究疫苗不良反应监测系统的专家认为,中国的不良反应监测系统仍有很大的改进空间,包括系统的灵敏度、透明度、数据公布的及时性、分析效率等多个方面。

有学者呼吁,在现有监测系统的基础上,接种单位应更加主动地与接种者沟通不良反应事项,中国的AEFI监测上报系统有必要面向公众开放。另外,打通医疗系统与不良反应监测系统,并对相关的数据和案例进行更加深入的分析,有助于AEFI系统更好地发挥作用。

AEFI是什么?

国际上,与预防接种相关的不良事件统称为 adverse events following immunization,简称 AEFI,在中国则被称为“疑似预防接种异常反应”

为保障疫苗安全和儿童健康,1968年,世界卫生组织建立了预防接种副反应监测项目,并于1999年8月成立了全球疫苗安全性咨询委员会 ,由世界各地的流行病学 、免疫学、儿科学、传染病学、公共卫生和药物管理及药物安全领域的专家组成,对可能具有全球性影响的疫苗安全性问题做出及时有效的反应。

接种疫苗后发生不良反应,可能有多种原因引起,包括疫苗反应(其中又分一般反应和异常反应,后者可能会造成受种者机体组织器官、功能损害)、疫苗质量事故、实施差错事故、偶合症(受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期,接种后偶合发病)、心因性反应、不明原因反应。这些情况都在AEFI的监测范围之内。

AEFI监测系统的建立,可以动态监测预防接种不良反应发生情况和原因,保障预防接种的安全性和服务质量,为改进疫苗质量提供依据,也有助于大众树立对疫苗接种的信心。

世界卫生组织有一项全球疫苗行动计划,制定了疫苗安全监测“最低报告比率为10”的目标,即“一个国家一年中,每10万现存婴儿报告AEFI的数量不少于10例”。截至2015年,世界卫生组织成员国中,美洲地区有60%的国家完成了这一目标,其次为欧洲地区55%,东地中海地区43%,西太平洋地区33%,东南亚地区27%,非洲地区21%。而报告AEFI的国家数目已经从2000年的32个(时任世界卫生组织成员国为191个,报告AEFI的国家占比为17%),增加至2015年的124个(时任世界卫生组织成员国为194个,报告AEFI的国家占比为64%)。

图片来源:Use of a new global indicator for vaccine safety surveillance and trends in adverse events following immunization reporting 2000-2015. Jiayao Lei, et al. 

中国自 2002 年开始,在北京、上海、江苏等较发达地区先后开始建立 AEFI 系统。根据《中国计划免疫》2005年发表的一篇论文,系统前期数据上报及利用情况较差,各地对AEFI的定义和分类也不同。为探索建立适合中国国情的 AEFI 监测模式,在世界卫生组织的支持下,卫生部于 2004 年 8 月在全国几个省份开展 AEFI 监测试点工作。2005年,国务院《疫苗流通和预防接种管理条例》颁布后,全国AEFI监测系统开始建立并逐步完善。2010年,原国家卫生计生委发布《全国疑似预防接种异常反应监测方案》,要求全国各省市开展AEFI监测工作,全国AEFI网络直报系统逐步建立。作为国家疫苗监管体系的组成部分之一,中国的AEFI系统在2010年和2014年均通过了世界卫生组织的严格评估认证。

还有很大的改进空间

“中国的AEFI系统自建立以来,在监测效率和质量、覆盖面、报告管理、人员经验等方面逐渐取得了较大的进展,但也存在很大的改进空间,包括系统的灵敏度、透明度、数据公布的及时性、分析效率等多个方面。” 北京师范大学社会发展与公共政策学院博士、北京亿安健康免疫研究中心主任和脊灰项目研究员彭向东向《知识分子》表示。

《上海疑似预防接种异常反应监测系统的SWOT分析》(2016)指出,目前AEFI主要采取传统的被动监测方法,较大程度上依赖于患儿家长的报告意识,可能存在较多漏报或迟报现象,致使通过监测掌握到的AEFI发生率低于实际发生水平。

据《澎湃新闻》2016年报道,广东省茂名市电白区的一位母亲发现其孩子在接种卡介苗三个月之后,腋下出现多个小肿块。到区疾控咨询后,孩子被诊断为结核性淋巴结炎。

根据2010年卫生部与食药监发布的《全国疑似预防接种异常反应监测方案》,接种卡介苗1-12个月,应上报的不良反应报告范围包括“淋巴结炎或淋巴管炎、骨髓炎、全身播散性卡介苗感染等”。

但是,这位母亲告诉《知识分子》,当时工作人员口头告知此情况是注射卡介苗引起的一个异常反应,并未上报AEFI系统。

在外敷和服药了两个月后,孩子的病情依然未见好转,此时区疾控中心紧急召开疑似异常反应专家诊断会,初步诊断孩子是接种卡介苗以后的结核性淋巴结炎,此时才把情况上报AEFI系统。只是,孩子仍于当年7月救治无效离世。尸检证明,孩子的死同卡介苗注射有关。

目前中国的AEFI监测系统责任报告单位和报告人为医疗机构、接种单位和疾控、药品不良反应监测机构、疫苗生产及批发企业及其执行职务的人员,符合报告要求的AEFI应在48小时内向所在地的县级疾病预防控制机构报告。

如果当地疾控能够敏锐地监测到这些不良反应,及时上报至上一级的疾病预防控制机构和卫生行政部门,就可以跟踪这些案例,并由组织专家进行调查诊断。实际上,孩子接种疫苗后,产生了不良反应,是否是异常反应?原因认定复杂,走鉴定很难,就医也很难。这不仅考验着一位母亲的耐心,也考验着一个人面对复杂的科学信息做出决断的能力。

“AEFI监测系统确实非常重要,它能帮助发现风险的存在。”彭向东说。他同时指出,对免疫风险的忽略和掩盖,事实上在阻碍一个更开放的AEFI监测系统的建设和完善。

如何建立一个更好的AEFI监测系统

有没有可能建立一个AEFI系统,帮助我们更好地监测疫苗的安全性?这些年不乏相关的研究。

2016年,一篇发表在《中国生物制品学杂志》的研究探讨了“主动监测”在现有中国现有监测体系下的积极影响。

“主动监测”的内容包括,提示家长注意观察儿童接种疫苗后发生的反应;发放提示卡,提醒如有不良反应,请发送短信或打电话或上网(在线问卷调查)上报不良反应。

与之相对应的,是“被动监测”,由家长主动向提供预防接种服务的门诊报告儿童接种后的不良反应情况,这也是目前中国AEFI监测系统普遍施行的方式。

研究者以接种百白破疫苗的儿童为对象,通过2013年4月1日-6月30日北京市朝阳区 4个试点社区,对“主动监测”与“被动监测”的影响进行了比较。

结果发现,试点社区主动监测的AEFI报告率为8561.24/10万,同期被动监测的报告率则为549.53/10万。对照同期其他地理位置、经济水平相似的社区,被动监测的AEFI报告率仅为49.30/10万;试点社区前3年的同期AEFI被动监测报告率在0—124.03/10万。

从这些结果可以看到,主动监测和被动监测的结果差异显著。研究指出,以往家长报告意识的薄弱和医务人员工作的怠慢,可能掩盖了一些本应上报的案例。在接种单位与被接种者主动沟通后,引导家长认识预防接种有可能引发的不良反应,规范了上报数据的质量,减轻了医务人员数据收集和整理的工作,同时监测的灵敏度也大大提高了。

目前,中国的AEFI监测系统还是一个相对封闭的系统,只能由疾控内部人员填报,不良反应的数据集中在各级疾病控制中心,公众和媒体难以获取。彭向东呼吁,应该开放这一上报系统。允许家长报告接种疫苗后的任何不良反应的开放的监测系统,可以给公众一个直接反馈疫苗接种后的信息的重要渠道,让人们感到接种后的反应受到重视。而缺乏这样的渠道,可能会导致有些信息被忽略或过滤掉,不能及时上报。

其中,美国的疫苗不良反应上报系统(Vaccine Adverse Event Reporting System,VAERS)采用的就是开放的、被接种者网络自报的监测方式。医生、工厂、接种者、接种者家属都可以通过该系统报告报告不良反应。

中国是否可以借鉴美国的这一模式?不同专家持不同观点。

 

中国医疗自媒体联盟成员、疫苗专家陶黎纳认为建立这一系统是不可能的,需要大量的资源完成核实的工作。比如一些疫苗企业为了不正当竞争,可能会炮制竞争对手的不良反应。北京大学免疫学教授王月丹担心,家长上报之类可能会掺杂一些与疫苗无关的因素,如将遗传病误认为是疫苗的不良反应。不过,彭向东认为,这些担忧,可以辅以一定的技术手段解决,比如上报人进行身份证号、手机号等身份认证,以排除重复报告;给上报人账号密码,在登录后看到上报结果。这样可以节省卫生系统在填报上的人力消耗,安排更多的专业人力用于系统的维护和监测分析。

 

“我觉得要信任家长,家长带小孩子都很忙,没事不会反复乱上报。如果有很多家长同时‘乱报’某一类的‘错误’信息,这背后可能就有值得重视和研究的科学问题。”

彭向东认为,不应该因为害怕家长乱报,舍弃开发一个开放的系统。美国的VAERS系统数据量很大,但据统计,主要的上报来源是疫苗生产商(37%)和医疗服务供应者(36%),少量来自国家免疫计划(10%)、被接种者(其父母或监护人,7%)以及其他(10%)。一位美国疾控中心的工作人员认为,所有的报告系统都会有错报的可能性,重要的是如何分析解释。监测系统都很“贵”,但是有了这样的系统,公众有了抒发的渠道,不容易在媒体上制造恐慌。此外,美国的VAERS系统数据库会剔除个人隐私信息后予以公布,解决了信息的不透明以及数据利用率低的问题。

也有专家建议,仅有上报系统还不够,还应该有配合的分析。王月丹认为:

“如果只是统计,对未来并没有改进的推动。还是应该有国家层面的研究机构对不良反应的数据和案例,做科学的分析。对每一个严重的疫苗不良反应的病案,应该有一个结论——无论基于我们的知识,能解释多少。”

上述美国疾控中心的工作人员解释他所了解的美国疫苗安全监测情况:美国食品药监局在疫苗批准上市前开始评价效果和安全性;评价会延续到上市后,因为在研究阶段未发现的罕见不良事件在大量人群使用后有可能发生;同时药监局会对工厂继续进行监督,保证其严格执行规章制度。

 

而美国疫苗上市后对不良反应的监测,则由几个系统来监控,一是上文提到的疫苗不良反应上报系统(VAERS),每个人都可以通过该系统报告报告不良反应,疾控和药监局的专家可以从该系统发现不良反应的信号,但不能做出鉴定论断;二是快速免疫接种安全监测系统(PRISM),主要是用州政府的免疫接种登记注册数据,帮助分析罕见事件。此外疾控和几个医疗机构建了一个疫苗安全数据库(Vaccine Safety Datalink,VSD),用来进行一些研究,回答重要的疫苗安全性问题。这些系统相互补充、配合,政府可以更精确地分析免疫接种导致的风险。

 

北欧的丹麦,在疫苗风险监测上也可以提供一些有益的借鉴。作为欧洲少有的拥有专门的疫苗监测系统的国家,丹麦自2015 年11 月开始实施的免疫接种记录强制登记制度,要求所有医疗机构‍将每个人的免疫接种信息上报至接种登记系统(Danish Vaccination Register, DVR)。该系统与医院信息系统联网,可以供医生和患者个人查询因病就诊情况。这样可以较好地摆脱一方的主观判断,同时方便监测系统对不良反应案例的跟踪。

 

陶黎纳建议,将预防接种的信息和医院就诊的信息对接,还可以发现有价值的信号。

“比如观察到打了疫苗以后,某个现象增加了20%。那是什么意思?发生这种情况,20%的可能性是归功于疫苗,0.2除以现在现在的发生率1.2,就是1/6的概率。任何一个打了疫苗以后生这个病的人,其实只有1/6的概率,是疫苗引起的。”

陶黎纳说,这些数据分析可以帮助专家在异常反应上的鉴定。

 

彭向东认为,历次疫苗事件似乎总是会带来巨大社会影响,根本原因在于忽视这些被风险伤害的个体的生命和健康损失,本应由全社会共同分担的风险成本,却由发生风险的个人和家庭承担,是极不合理的。

 

“只有重视风险的监测,以及风险发生者个体的承担问题,才可能让政府、卫生部门和疫苗生产企业真正重视免疫安全。” 彭向东补充道,“当在制度缺陷下,这些主体不需要承担风险成本,却能够获得很大的利益时,免疫风险无法得到真正重视。”

参考文献:

1. Jiayao Lei, et al. Use of a new global indicator for vaccine safety surveillance and trends in adverse events following immunization reporting 2000-2015. Vaccine, March 2018, Pages 1577-1582.

2. ”全球预防接种副反应监测系统的建立与发展”,郭飚,《中国计划免疫》2005年6月第11卷第3期。

3.“以百白破疫苗为例探讨北京市朝阳区疑似预防接种异常反应主动监测模式”,丁雪娇等,《中国生物制品学杂志》2016年3月第29卷第3期。

4.“上海市疑似预防接种异常反应监测系统的SWOT分析”,白庆瑞等,《中国疫苗和免疫》2016年8月第22卷第4期。

5.《全国疑似预防接种异常反应监测方案》,卫生部、国家食品药品监管局,2010年6月,http://www.xjda.gov.cn/WS01/CL0290/14956.htm

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