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关于陈列平教授该不该获奖的争论

撰文 | 叶水送
2018年10月1日正值国庆黄金周,诺奖周也随之开启。来自瑞典斯德哥尔摩的电话声没有给我们带来惊喜,反倒是扰乱了很多人在黄金周应有的节奏,他们没有在旅途中享受美景,或在朋友圈晒风景照,而是对今年的诺贝尔生理或医学奖进行评点,中间不乏夹杂着些许遗憾,甚至是失落。
 
很多人认为今年的诺奖并不公正,并为华人学者、耶鲁大学教授陈列平没能获奖而感到不平。Nature杂志、知名媒体STAT也在第一时间关注了这一事件,罗列出不同学者的看法。究竟今年的诺奖是否公平,首先先回顾一下肿瘤免疫领域的发展概要。
 
肿瘤免疫领域简要回顾
 
来自美国安德森癌症中心的詹姆斯·艾里森(James Allison)和日本京都大学的本庶佑(Tasuku Honjo),因“通过抑制免疫负调节机制,发现了新的癌症治疗方法”获得了今年的诺贝尔生理或医学奖。
 
日本在新世纪里的19年,已经有18人摘得诺贝尔奖,距离其2001年提出的“50年30个诺贝尔奖”计划目标已不遥远了。
 
肿瘤是人类的顽疾,每年全球新增1800万肿瘤患者,另有960万人因肿瘤死亡,因此有人将肿瘤视为“众病之王”。中国也是癌症负担沉重的大国。
 
自百时美贵宝和默克先后开发出了基于免疫检查点的重磅药物Opdivo和Keytruda后,越来越多的患者受益肿瘤免疫药物。肿瘤免疫治疗被视为自放疗、化疗以及靶向治疗后,癌症治疗的又一个突破。
 
肿瘤免疫之所以在如此短的时间内被广泛认可,这得益于无数科学家在过去数十年里前赴后继的努力。此次获得诺奖的Allison和Honjo是这一领域的杰出代表,他们分别发现阻断CTLA-4通路,恢复免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤,以及发现PD-1分子,并在动物实验中,发现阻断PD-1通路可解除免疫细胞的抑制作用,恢复对肿瘤细胞的杀伤。
 
除此之外,还有数位在这一领域的关键性突破做出重要贡献的科学家,如耶鲁大学教授陈列平、丹纳•法伯癌症研究院的Freeman等。此前我们也介绍了陈列平教授的工作,陈列平教授对肿瘤免疫的见解也罗列在文中,详情请见文末列表。为何他没有获得诺奖?如下罗列出不同学者对这一问题的看法和观点。
 
对诺贝尔生理或医学奖的看法
 
 
James Allison:能获得如此殊荣我感到非常荣幸,我是一名基础研究领域的科学家,通过我的工作的确影响力很多人,我认为这是最美妙的事情之一。它也是每个人的梦想。
 
 
Tasuku Honjo: 对于获得这一重要奖项我感到很荣幸。1992年,我发现了PD-1,我们的基础研究让后续的临床应用成为可能,它帮助了许多病患。当我被康复的患者感激时,我真正地感到我们研究的重要性。
 
陈列平:我们都觉得这次发奖的逻辑混乱,首先CTLA-4并不是詹姆斯-艾利森发现的,而是法国人P Goldstein发现的,而CTLA-4的抑制作用也是加州大学旧金山分校(UCSF)的免疫学家、Parker癌症治疗研究所(Parker Institute for CancerImmunotherapy)CEO Jeff Bluestone发现的,艾利森只是首次将其作用联到癌症治疗方面,这是他的贡献。而本庶佑虽然发现了PD-1,但是机制并不是他发现的,肿瘤治疗更是与他无关。但这两位在宣传鼓动方面确实胜出我很多。所以我认为,对工作的宣传要比工作本身重要很多。
 
Freeman:我为自己的贡献被忽略感到失望。美国肿瘤研究所和Alpert基金会因PD-1/PD-L1将奖项颁发给Honjo、Freeman、Sharpe和LiepingChen才是正确的。
 
同行学者对今年生理或医学奖的评价
 
曹雪涛(南开大学校长): 我从心里真诚地表达对耶鲁大学华人免疫学家陈列平教授(福建医科大学毕业,中国医学科学院肿瘤医院硕士毕业)和加拿大多伦多大学华人免疫学家Tak Mak教授(出生于香港)的敬重。陈列平教授在PD-L1(又称B7-H1)的发现并应用于肿瘤免疫治疗的杰出贡献,得到了国际免疫学界和肿瘤学界的公认,TakMak教授因独立发现CTLA-4的免疫抑制作用,并率先发现小鼠T细胞受体等一系列重大基础性成果而享誉国际免疫学界。很惋惜他们未获得今年的诺奖,但相信他们作为国际一流生物医学家,对人类健康所做出的实实在在的贡献,将永远载入生物医学发展史册。
 
W教授:我对今年生理或医学奖的解读,Honjo的发现和抗癌药物无关,Allison的发现无法解释为啥PD-1如此重要。但两人得奖的真正原因是PD-1抗体是神药。而从理论到实践把PD-1抗体推到现在的是陈列平。
 
王俊(耶鲁大学):恭喜Allison和Honjo,他们都是免疫领域的先驱。Allison codiscovered TCR, Honjo 还是AID的发现者。而陈教授是肿瘤免疫领域的先驱,给肿瘤免疫免疫调节分子的奖不给陈教授,是诺奖委员会的重大失误。当年TLR的奖漏掉了同在耶鲁的Ruslan, DNA 结构的奖漏掉了女性科学家Franklin(编者注:Franklin因卵巢癌于1958年过世,而因DNA双螺旋结构获奖的时间为1962年),他们的贡献值得称道。
 
A教授:陈列平的确是在1999年发现了B7-H1。但他的工作有两点问题。(1)他当时不知道这是PD-L1,不知道B7-H1与PD1有相互作用;(2)他犯了一个错误,认为B7-H1是刺激T细胞的,这就将研究引上了岔路。所以,领域里的人不认为他发现了PD-L1是有原因的。
 
2. Freeman在2000年特地去寻找PD1的配体,从而找到了PD-L1。他证明了PD-L1与PD1有相互作用,并且证明了PD-L1对T细胞的抑制作用。这篇文章其实是Freeman为第一作者,Honjo为通讯作者。我估计Freeman当时是小教授,刚开始进入PD1的领域,而Honje已经是PD1领域的大牛了。所以Freeman找到PD-L1的克隆后,与Honje合作,证明了PD-L1的功能。
 
3. 2001年,Freeman夫妇克隆了PD-L2.
 
B教授:陈列平1999年的paper认为B7H1是刺激T细胞增殖的,正好跟PD-L1的抑制作用相反,输给了Freeman/Honjo的JEM正确发现,Freeman的JEM的那篇文章通讯作者是Honjo。
 
C教授:陈列平这篇clone PD-L1的文章,概念完全没有到位,错误地认为和其它B7家族一样,是正调控因子,这篇文章里没有任何cancer和tumor的字眼。
 
D教授:Honjo 1992年克隆PD-1之后就一直认为是T细胞活化的抑制性分子。Honjo 2000年的文章,完全正确的概念。并且明确指出“PD-L1 is also expressed in some cancers, as three ESTs are fromhuman ovarian tu- mors. This raises the possibility that some tumors may usePD-L1 to inhibit an antitumor immune response。
 
E教授:陈列平是2003年之后推动anti-PD1在癌症治疗中的作用(2006年开始临床试验),确实有很大贡献,但他无法否认Honjo和Allison对他在这方面的概念影响和指引作用,毕竟他之前想错了。
 
F教授:对那个时代研究T细胞的人来说,意识到存在负调控T细胞活化的因子(CTLA-4和PD-1)是一个很大的概念突破。后来的癌症治疗实践中表明只有阻断T细胞的负调控因子才能治疗癌症。这是诺贝尔奖委员会看重东西,for thediscovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation。
 
李斌(上海免疫学研究所副所长):我个人觉得诺贝尔奖的特点是要让上的没争议,没上的不加评论,将来的科学史家会有客观判断,我们要向前看。当前,尽管基于抗体的临床治疗尽管有很大突破,依然有很多病人并不能受益于这些抗体治疗,甚至有少数病人由于未知原因会导致肿瘤进展加速,机制不清。基于抗体的抗肿瘤免疫获得了诺贝尔奖,这对推动抗肿瘤免疫治疗是一件大好事。我推测基于细胞为载体的抗肿瘤免疫治疗还会另外有机会获奖,不过还需要更多的基础原创和临床研究。
 
娄实(百瑞鼎晖医药研究):陈列平教授是美国培养的科学家,他的所有研究都是在美国学习、开展、发表的。他多次回国,却铩羽而归,这才是值得反思的。
 
诺奖委员会在记者问答时回复:在肿瘤免疫领域,做出重要贡献的学者还有很多,但Allison和Honjo的贡献从他们中脱颖而出。
 
注:本文部分学者的观点未经本人确认,部分学者因为名字无法核实,所以用字母代替。曹雪涛老师的观点主要来自其科学网博文:诺奖启示:关注基础科学的支撑与引领作用。
 
 
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