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2018诺贝尔生理或医学奖给错人了吗?| 分析批判

撰文 | 刘海坤(德国癌症研究中心)
2018年10月1日,正值中国国庆节期间,诺贝尔生理或医学奖颁布,安德森癌症中心教授James Allison和日本京都大学教授Tasuku Honjo因肿瘤免疫治疗而均分荣誉。这项众望所归的抗癌成就,得到了科学界最崇高的荣誉。
 
但如同很多诺贝尔奖的颁布往往伴随争议一样,这一次也不例外,尤其是在华人社会和学术圈。为什么引起争议呢?为什么治疗效果远不及PD1/PD-L1抗体的CTLA4抗体疗法的发现者能独享一半诺贝尔奖?这次争议与诺奖的其他争议有何不同?
 
 
在笔者看来,目前人类崎岖而又辉煌的科学抗癌征程上有三项杰出的成就:
 
第一是癌症预防,最典型的代表是笔者所在的德国癌症研究中心的Harald zur Hausen(2008年独享一半诺贝尔奖,另一半授予法国HIV发现者)不惧质疑与嘲讽,最后分离并证明人乳头瘤病毒(Human Papilloma Virus)是宫颈癌的致病元凶,现在可以预防宫颈癌的HPV疫苗已经让无数女性受益。因病毒感染,直接或间接致癌的最好对应方法应该就是疫苗防疫。
 
第二大成就是靶向治疗,名气最大的当属因电影“我不是药神”而在中国流行的“伊马替尼”(Imatinib),这类被称作“聪明药物”的特点是靶向癌细胞特有的突变,避免了放化疗等非选择性的药物副作用,伊马替尼的服用者虽然需要长期用药,但慢性髓性白血病因此变得可控,不再可怕。但实际上靶向治疗癌症最好的代表是针对急性早幼粒细胞白血病的(Acute Promyelocytic Leukemia)、源于中国的治疗方案——三氧化二砷联用全反式维甲酸(ATO+ATRA)。两者联用靶向致癌融合蛋白PML/RARA,可使患者痊愈,且停药后不会复发,是高恶性癌症可被彻底治愈最经典的案例。这项经典的从基础科研到临床应用的研究,中国科学家张亭栋、王振义等有重大贡献。这项研究目前还没有得到诺贝尔奖的认可。
 
第三大成就是今年的诺贝尔奖主角——免疫治疗,尤其是PD1/PD-L1抗体治疗,达到的临床效果没有其他任何一个抗癌药物可与之争辉,可以说到目前为止,PD1/PD-L1抗体是人类抗癌史上最伟大最成功的药物,而且它的成功也刷新了我们对癌症发生的认知,人类与癌症的斗争也将因此而进入新的阶段。这项成就得到诺贝尔奖的认可是理所当然。
 
在诺贝尔奖宣布之后,已有很多中文和英文媒体对争议进行了报道,争议的当事人有的也进行了回应。笔者根据评奖委员会的角度来进行论述和讨论其颁奖人选择的理由是否合理,感兴趣的可阅读诺贝尔奖官方公布的详细资料(Scientific Background:Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation)。该文献基本阐述了他们对本次诺奖工作对解读和评判。
 
CTLA-4的发现历程
 
诺奖委员会公布的阅读资料比较客观地阐述了他们眼中的免疫治疗的历史、沮丧、迷失。激活免疫系统治疗癌症是很多免疫学家的梦想,而上一代抗癌药物里最有代表性药物之一干扰素(Interferon)就有激活免疫系统的作用,而且到现在还在癌症治疗领域发挥着作用。但此类药物基本没有特异性,靶点作用机制复杂,药物副作用巨大,而且对大多数癌症的疗效并不显著。另一个思路是以美国国家癌症研究所的Steven A Rosenberg为代表的T细胞疗法,时常有令人印象深刻的临床案例报道。但可以说,1990年代之前,没有人找到有效且特异利用人体免疫系统抗癌的真正突破口。华人肿瘤免疫学家陈列平在此阶段就已开始探索肿瘤免疫,并于1992年在Cell杂志上发文,证明免疫共刺激CD28或CTLA-4有抗肿瘤的效果。此次诺奖委员会在引用他的工作时人名写对,但文献引用出错。
 
这个领域第一个关键分子是免疫负调控因子CTLA-4的发现。1987年,Pierre Golstain实验室克隆出CTLA-4基因,1994和1995年两篇论文报道CTLA-4是T细胞的负调控因子,这个结果让人想到可抑制CTLA-4来激活T细胞。而加拿大华人著名科学家麦德华(Tak Mak)的团队和Arlene Sharpe的团队分别在Science和Immunity报道CTLA-4基因敲除小鼠患有严重自体免疫疾病,真正夯实了CTLA-4是T细胞的负调控因子的结论。作为免疫名家的麦德华教授之前第一个克隆了被誉为免疫生物学“圣杯” 的T细胞受体(TCR)基因,贡献巨大,但至今没有得到重要国际奖项的认可。
 
诺奖委员会之后的论述显示,他们认为之后的主流科学家应该没有尝试把这个免疫学的关键进展引入到癌症治疗里来。这里写到“While some investigators used this new knowledge to develop treatments for autoimmunity (Lenschow et al., 1992), Allison followed another path. In spite of all the previous failures, he intended to find a cure for cancer. He attempted to block the negative effects that CTLA-4 induced, thereby unleashing an immune response” 。之后大篇幅地描述了1996年当时还在加州伯克利大学的Allison发表的一篇关键论文,这篇论文显示CTLA-4抗体可激活肿瘤免疫并清除移植在小鼠体内的肿瘤。并总结出4个结论:1)该论文证实了抑制CTLA-4可激活T细胞的抗肿瘤反应;2)即使是小鼠体内已生成肿瘤后再处理也有效;3)肿瘤清除后获得的持久的免疫反应;4)两种肿瘤都有效。
 
因此,诺奖委员会认为,这项工作代表了肿瘤免疫治疗一个新概念的诞生,也就是今后一统江湖的所谓“免疫检查点抑制”抗肿瘤理论。这个判断符合大多数主流科学家的认知,而之后在各大杂志努力宣传的Allison也基本被认为是“免疫检查点理论”之父。
 
 
但这项工作并没有很快地导致CTLA-4抗体进入临床,这是因为CTLA-4敲除小鼠严重的自体免疫反应让药物公司望而却步。Allison在此事上的坚持不懈被人称道,直到后来2010年发布的第一个III期临床试验结果显示,CTLA-4抗体的确能够显著延长黑色素瘤病人的存活(图一)。2011年,FDA和EMA立即批准了CTLA-4抗体作为处理黑色素瘤病人用药,同年另一个III期临床试验显示类似的结果。值得一提的是,这两个临床实验结果显示病人存活延长了3-4个月左右。而且也的确如小鼠模型显示,CTLA-4抗体有不容小觑的副作用,这是该药的主要缺陷之一。
 
如果故事就此打住,肿瘤免疫治疗的效果不比同期发现的靶向治疗肿瘤突变BRAF600E(突变阳性黑色素瘤病人延长存活3-4个月)及其他抗癌药物优秀很多,而且被批准的适应症目前局限在黑色素瘤,所以CTLA-4抗体并不能被称为划时代的抗癌药物,那么诺贝尔奖委员会所认为的由此而诞生的“免疫检查点理论”也不能说是影响巨大的抗肿瘤理论。而癌症生物学领域此前已有很多久经检验的基本理论了。
 
PD-1/PD-L1通路的发现
 
但随后一个明星药物的出现让一切变得不同。这就是PD-1抗体。
 
Honjo和麦德华一样都是免疫名家,有几项发现是教科书级别,他的实验室在1992年克隆了PD-1,因为此基因在正在死亡中的细胞表达,所以被其命名为程序凋亡蛋白1(Programmed cell death 1),1994年Honjo申请的一份专利(US5698520A)也显示他当时相信PD-1是调控细胞凋亡的蛋白。这是科学界常见现象,新发现的基因功能不清楚,命名跟功能完全不相干的例子不胜枚举(比如著名的肿瘤抑制蛋白p53在克隆之后长期被认为是致癌基因)。
 
之后Honjo发现PD-1基因敲除小鼠有微弱自体免疫疾病倾向,所以PD-1被认为是类似于CTLA-4的免疫负调控因子。但PD-1基因敲除小鼠的表型比起CTLA-4小鼠弱很多。对研究者可能不算好消息,但对于把它作为肿瘤治疗靶点来说确是极好的迹象。PD-1作为一个受体蛋白,它的配体及整个调控免疫的通路的鉴定对免疫大家Honjo来说显得尤其重要。
 
而这时,陈列平已从决定要砍掉肿瘤免疫项目的百时美施贵宝重回学术界,他在寻找新的免疫共刺激调节因子时于1999年克隆并报道了B7-H1,但未发现B7-H1就是PD-1的配体。不过陈列平在此时已经发现B7-H1能诱导T细胞死亡,而且该基因在少数正常组织里也有表达,所以陈列平认为该蛋白与可能参与免疫系统的负调控。
 
最近有一群匿名的教授批评这篇论文,认为陈列平这篇论文走错了方向,误导了研究,才导致其错失今年诺奖,言之凿凿。事实上,陈列平这篇克隆B7-H1的论文建议的研究方向就是免疫抑制负调控。
 
在科学的前沿,每一次假说验证都是对未知的尝试,用今日的知识去嘲讽科学家在探索期所走的弯路肯定不是科学家。因为每个科学家都走过很多弯路。真正知道肿瘤免疫领域的重要问题和方向的华人并不多,因为免疫和癌症分属两个巨大的领域,而能在这两个领域间来去自如的门槛非常高。
 
2000年,Honjo和身在哈佛医学院的Gordon Freeman 和Clive Wood发表了一篇找到PD-1配体的论文,寻找方法和陈列平克隆B7-H1的方法基本一样,用B7的同源序列去寻找。结果钓出了一样的东西,不过他们把此基因命名为PD-L1,并证明了PD-1和PD-L1结合并导致免疫抑制,因此这个通路的鉴定与陈列平的发现有了一个很好的衔接。
 
笔者查阅专利信息时发现,1999年,Freeman和Wood就申请了关于PD-L1的专利,当时他们称为B7-4,笔者推测他们可能是独立发现的基因,但1999年陈列平组率先发表了结果并认为这个蛋白可以诱导免疫抑制。Freeman和Wood后来与 Honjo合作在2000年确定了PD-1/PD-L1的互相作用,这是一个新的类似于CTLA-4免疫负调控通路。
 
谁最早发现PD-1/PD-L1通路可抗肿瘤
 
问题的关键来了,谁第一个证明了阻断PD-1/PD-L1可抗肿瘤?这并非显而易见的问题,如果抗肿瘤需要一定T细胞的活性和数量,那么PD-1小鼠的相对弱的自体免疫表型表面可能PD-1/PD-L1不是一个明显优于CTLA-4的靶点。当时还不知道实际是PD-L1被肿瘤细胞特意高表达而导致激活PD-1/PD-L1通路,这和CTLA-4代表的途径有着根本不同。Honjo在获奖时也说,他的兴趣在免疫调节,开始没想过做肿瘤研究。
 
2002年6月,陈列平组在Nature Medicine报道了第一个靶向抑制PD-L1的肿瘤免疫实验结果。首先发现了PD-L1在多种人肿瘤细胞里高度表达,现在检测PD-L1的表达已成为PD-1临床应用的最重要指标之一。同时,这篇论文还显示肿瘤细胞过表达PD-L1会抑制T细胞,从而体内证明了PD-L1靶点肿瘤免疫抑制的功能。最重要的是,如果用PD-L1抗体处理带瘤的小鼠,可抑制肿瘤生长。这是靶向PD-1/PD-L1通路的第一个肿瘤免疫治疗实验,而且也基本建立了PD-1/PD-L1靶向的基本范畴,即肿瘤细胞高表达PD-L1,结合T细胞里的PD-1可触发免疫抑制。而肿瘤进化过程中选择高表达PD-L1,这是一种免疫逃逸行为,与CTLA-4作用机制完全不同,因为CTLA-4这套免疫抑制并没有被肿瘤特异的激活。这也说明,肿瘤细胞可能非常依赖于PD-L1过表达而产生的免疫抑制,而正常细胞表达相对较弱,靶向这个通路可能不会有很大的副作用。
 
可以说,这篇论文是PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗的开山之作,是该领域最重要的论文。当时PD-1/PD-L1的研究者没有文献证据显示他们在陈列平之前尝试了抗肿瘤实验。而在陈列平这篇论文之前,PD-1/PD-L1的所有研究局限在免疫调节及通路的完善,免疫的领域已经够大,所以Honjo等兴趣在此并不奇怪。由此看来,陈列平团队的这篇论文打开了PD-1/PD-L1通向癌症领域的大门。这项工作也是目前来看陈列平一以贯之研究肿瘤免疫最重要的收获。这是第一次实验证明这个思路治疗癌症有效,而且为临床实验建立了可借鉴的模版。
 
同年8月,Honjo和京都大学的Minato合作,利用院士快速通道在PNAS发表了类似结果,通讯作者是Minato,让笔者诧异的是,这篇文章没有引用任何陈列平的文章,包括前面提到的Nature Medicine论文。这丝毫不符合科学文献引用规范。Gordon Freeman 和Clive Wood这一阶段没有肿瘤文章发表。
 
在诺贝尔奖委员会的论述里,他们把这两篇论文作为PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗奠基性论文,还额外提及Minato论文提到了CTLA-4抗体联用的可能。至此,PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗最重要的实验已经完成,从基础机制到肿瘤治疗证明。之后陈列平和Honjo还继续作为主要研究者推进PD-1的肿瘤免疫研究。
 
值得一提的是,Honjo对专利非常在意,他先申请过前面所述的用PD-1调控凋亡的专利,2001年又申请了一个覆盖极广的靶向PD-1的专利(EP1445264A1)。PD-1抗体药物之一Opdivo基于的两个抗肿瘤专利(US8728474,US9073994)来源于Honjo研究组。专利优先权日比陈列平抗肿瘤实验的论文上线晚了一个月,而和Honjo合作鉴定PD-1配体工作的Freeman和Wood的所有关于PD-1/PD-L1的专利都没有Honjo的名字。而从一份Danna-Farber癌症研究所与拥有Honjo专利的ONO公司及百时美施贵宝的专利纠纷材料来看,Freeman独立的克隆了PD-L1,和Wood合作发现了PD-1/PD- L1的互相作用,而Honjo只是为此提供了PD-1的质粒。同期的陈列平在梅奥申请了一系列关于PD-L1的专利。围绕着PD的专利纷争丝毫不逊CRISPR。
 
从现有证据,我们可以说Honjo发现了PD-1及其抑制免疫功能,而陈列平则先发现了PD-L1及其免疫抑制功能,Freeman和Wood合作发现了PD-1/ PD-L1的互相作用。而陈列平是实验验证抑制PD可以抗肿瘤的第一人。
 
后来的事情众所周知,PD-1抗体因其卓越的临床效果已成为超级明星抗癌药,被批准治疗超过10多种癌症,这个名单还会增加,治疗的效果远远超过之前任何抗癌药物,疗效跨越多种发病机制和癌症类型,而且真正的长期效果包括治愈的比例因为进入临床时间太短还不能完全判断。这说明高表达PD-L1进行免疫逃逸是肿瘤发病的最基本机制之一。
 
近日,陈列平和同事在《细胞》杂志发表前瞻性论文对免疫疗法进行了仔细梳理比较及展望,表1是他列出的对目前几种免疫疗法的疗效及副作用的比较,并提出“免疫正常化”才可能是PD药物的真正作用机制。PD药物相对于癌细胞的高特异性让其拥有了靶向治疗药物的一些特征,癌细胞敏感而正常细胞相对不敏感,所以副作用较小。而今后基于此的研究极有可能继续扩大癌症治疗的战果,而同时这也提示,癌症发生过程中一定在某个阶段触发了PD通路介导的免疫抑制。所以这方面的持续研究很有可能同时也为癌症生物学贡献一项新的癌症发生的基本理论。
 
►表1:几种免疫疗法的反应率和副作用比较,箭头指示平均值。
 
为什么会导致误判呢?
 
科学上判断谁做了什么不难,以发表文献为主。诺贝尔奖委员会把事实理得很清楚。但判断重要性非常困难。这不像用天平称重那么简单,里面有很多的主观因素,立场及不为人知的游说和个人利益。
 
如果本次诺奖说发给免疫基础研究,那么所谓免疫负调控的发现是否值得诺贝尔奖就值得讨论,获奖人也不该是二人。而且很明显获奖是因为肿瘤的免疫治疗效果太耀眼,是PD-1抗体结果太耀眼。
 
那么,是因为“免疫检查点抗瘤理论”?看起来更像,从其行文和对这两人学术成果的判断也可以看出。那么我们问一下,如果此理论这么靠谱,为何只有PD-1的效果这么好,而别的所谓基于免疫检查点的药物的疗效目前没有一个和PD-1处在同一个级别?诺贝尔奖委员会为了支持自己这一观点,还特别强调了PD-1抗体和CTLA-4抗体联用的未来前景,但他们只是选择的引用了2017年一个临床实验的部分结果。
 
 
而真正结果如图3所示,一半病人(没有BRAF突变的病人)联用不比单用PD-1抗体效果好,理论依据很明显是有缺陷的。另一方面,有病人可以联用受益代表这两个药物作用机制并不重合。2015年4月,Allison和Sharma在《科学》杂志撰文展望肿瘤免疫未来,他们也公开承认了CTLA-4和PD通路是在机制上完全不同的免疫调节通路。并将此作为推进两个药物联用的重要理由。PD通路是在肿瘤特异性的免疫抑制通路,所以PD-L1的表达才可以在临床上为病人是否可以使用PD而提供依据(这个目前有一定争论,但也和临床检验精确度不够有关)。而相对而言,CTLA-4并非肿瘤特异。但联用会让有副作用的人群大幅度增加,这个策略会不会受到临床一线的真正采纳值得观察。
 
►图3, 蓝色是PD-1抗体, 绿色是CTLA-4抗体,黄色是联用。
 
诺贝尔奖历来的争议
 
笔者隐约地觉得,这是一个没经学术界广泛接受并多方验证的不成熟的“免疫检查点理论”成功摘取了抗癌史上最成功的明星药物的科学光环的故事。
 
美国科学家主导的诺奖风向标拉斯克奖2015年授予Allison一人,2014年美国硅谷富豪资助的突破奖肿瘤免疫也只是Allison一人。直接忽视一条机制完全不同而且临床效果惊艳的PD-1/PD-L1科学家的贡献。之后亚洲的两个想出名的新秀奖授奖时加上了Honjo。直到今年的诺贝尔奖。
 
诺贝尔奖争议很多,巨大的错误自己官方网站上也会承认。但事实是评价科学事实科学家可以理性地讲科学,但牵涉到荣誉归宿,科学大奖,科学界的判断就不一定是基于理性和明显的事实。
 
美国超级明星科学家Robert Gallo两次获得拉斯克奖,第二次是1986年奖给他1984年报告发现HIV。拉斯克委员会直接无视1983年法国人Luc Montagnier和Françoise Barré-Sinoussi年发现HIV论文的工作,把Gallo当作唯一受奖者。 1989年一个调查记者怀疑Gallo所发现的HIV是法国科学家寄给他的样品。后来还引起一系列调查证实Gallo的样品来自巴斯德所。2008年诺贝尔奖与HPV共同获奖的是Luc Montagnier和Françoise Barré-Sinoussi,在美国学界引起轩然大波,称诺奖委员会不公。浑然忘了自己在授拉斯克奖时的令人惊诧的偏心。
 
2011年,诺贝尔生理或医学奖授予先天免疫,很多免疫学家联名致信Nature对结果不满,认为漏掉了耶鲁大学的 Ruslan Medzhitov,联名信的第一作者就是今年的诺奖得主Allison。
 
湖南出生的华人著名分子生物学家周芷(Luise Chow)1977年在冷泉港实验室工作时用电镜直接观察到RNA剪切现象,这个工作需要极高的实验技巧和技术创新,关键工作毫无疑问是她做的,但1993年的诺贝尔奖却授予了当时周芷的合作者Richard Roberts。Roberts为能获诺贝尔奖写了一个15页的回忆录,由时任冷泉港实验室负责人、有巨大影响力的詹姆斯·沃森(James Watson)转给那些很可能被诺奖委员会联系的人。沃森后来为自己辩解说,虽然他认为周芷有资格获奖,但他只能提名一人。当然,这种水平的谎言,恐怕只有沃森这位一贯歧视女性的人才说得出来。而支持周芷的加州理工教授Davidson说:“她是个女性,一个安静的亚洲女性,有时候就是会被忽视。”
 
另一位杰出的华人女性实验物理学家吴健雄(1912-1997),1957年首次实验证明了杨振宁和李政道的宇称不守恒理论,完全值得诺奖的肯定,杨振宁和李政道1957年获奖。吴健雄曾经获得9次提名。但没有得奖。吴健雄作为华人女性在美国物理学界的经历是一个传奇,令人欣慰的是,1978年,她获得第一届沃尔夫物理奖。
 
中国核物理启蒙大师赵忠尧(1902-1998),是杨振宁、李政道及邓稼先在西南联大的恩师,1930年在美留学时发现正负电子对撞的湮灭现象,是第一次实验观测到正电子的人。但这次实验启发了他当时的同学卡尔·安德森并进一步在1932年发现了正电子,1936年安德森获得诺贝尔奖。杨振宁后来专门研究了为什么赵忠尧的研究没有得到应有的认同。在1989年的一篇文章中他提到:“综观对生成和湮灭的发现历史,我们深深地被赵实验所感触,这些实验探索到重要的问题…不幸的是,由于布莱克特和奥恰里尼在文章中疏忽的引证,以及由于其他实验造成的混淆和争议,赵的文章没有获得其本应充分获得的评价”,1980年代诺贝物理奖评委会主席在北京当面对赵忠尧没有能获得诺贝尔奖表示非常遗憾。
 
诺贝尔奖最著名的过失是错过了证明了DNA是遗传物质的Oswald Avery (1877-1955)。Avery等的实验是二十世纪最重要的生物学实验,诺贝尔奖委员会不得不在官网上解释并表达遗憾和后悔。
 
笔者认为,本届诺贝尔奖的选择有重大失误,发奖动机明显是因为一个划时代的明星抗癌药物的临床巨大成功,但却把荣誉发给了一个目前流行的弱理论框架,该理论意图涵盖PD药物的光环却很明显有重大致命缺陷。而诺奖委员会进一步选择性地忽略了第一个实验证明该策略有效的先驱科学家。
 
如何提高华人学者的话语权
 
当然我们不能简单认为此次诺奖结果与陈列平华人的身份有关。
 
华人社会在国外不争取集体的话语权众人皆知,以至于杨振宁曾发问,“是不是中国人有了一种心理伤害?”
 
不多的反例是《南京大屠杀》作者张纯如(1968-2004),她流星般的一生一直为华人社会发声正名。其在《在美华人》(The Chinese in American)一书中感叹到, “无论华人的成就多么耀眼,对美国社会的贡献多么伟大,他们无一例外地质疑其华人身份。”
 
目前,国际学术杂志也没有看到华人科学家群体为此发声质疑诺奖委员会的决定。免疫治疗已革新了癌症的治疗方式,但挑战依然巨大,能否真正实现更大范围的肿瘤治疗是整个生物学领域的挑战。陈列平新提出的“免疫正常化理论”更能解释PD药物的作用机制,而且很有可能进一步推进肿瘤免疫治疗的进一步发展,而笔者也认为“免疫检查点理论”会被逐渐抛弃,历史和学术界将会判断今日诺奖委员会的决定。
 
随着中国科学研究实力的增强,有资格获得诺贝尔奖的工作会增加,这提醒华人群体也要学会向世界宣传自己的杰出成就。这样才能降低华人被重大国际奖项忽视的可能性。
 
当然,这里不是让华人学会吹嘘自己的成就,而是要让学术圈迅速捕捉到你研究的价值和影响,而不是等在角落里等人发掘。如果自己的学术影响和观点得到主流学术圈的客观评价,那误判就会降到最低。所以,酒香也要努力站到上风口。
 
也许有人会问,我们为什么在意诺奖?我想主要是因为诺奖名单里的人类历史上那一个一个闪光的名字,这个名单包含了很多用智慧推动人类文明进程的人,能列席其中是无上的荣耀和智力满足。诺贝尔奖的名单也会自动成为科学史的一部分。
 
人类的天性之一就是健忘,我们要非常努力才能记住那些没被公平对待的、优秀的华人以及他们做出的杰出贡献。
 
声明:作者与文章中所提及的科学家无任何利害关系。本文成文过程中得到多位朋友的建议,不能一一列出,在此表示感谢。
 
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