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王立铭:针灸抗炎的生物学解释能为传统医学破局吗?| 巡山报告

“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭

导  读

在本期的生命科学·巡山报告中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭介绍了一项解释传统针灸治疗炎症的生物学基础研究,解释该研究对于定义穴位、探索针灸调控人体不同系统的医学价值提供了入口。本期还介绍了1型糖尿病干细胞疗法以及口服抗病毒药物莫诺匹拉韦(Molnupiravir)的最新临床进展。

撰文 | 王立铭

1、针灸抗炎的神经生物学基础 

我们重点讨论的是一项关于针灸的重要研究进展。

在2020年9月的第19期巡山报告里,我介绍过一项相关的研究。当时,美国哈佛大学的马秋富实验室在《神经元》杂志发表了一篇论文。他们发现,用电针——很细的电极插入小鼠身体特定部位并通电刺激,模拟针灸的效果——轻度刺激小鼠的足三里穴位(鼠后腿膝关节下面4毫米处的一个特定位置),能很好地控制小鼠身体的炎症反应,减轻小鼠的败血症病情,把患病小鼠的死亡率降低2/3。他们进一步证明,这种效果是通过刺激迷走神经系统来影响肾上腺分泌多巴胺等神经信号分子,起到降低炎症反应的作用。相比之下,用电针方法刺激小鼠腹部的另一个穴位天枢穴,虽然也能降低炎症反应,但不管是刺激强度、刺激时间还是作用机制,都和刺激足三里穴完全不同 [1]

当时我们提到,这项研究固然还无法帮助我们彻底搞清针灸的道理,但很可能为我们解释传统医学中 “穴位” 这一重要概念打开了大门。在传统医学中,人们定义足三里这个穴位需要一套模糊的描述方式,叫“犊鼻下3寸,犊鼻与解溪连线上”,大概是膝盖外侧下四根手指宽度的地方。这种描述方法当然既不精确也不定量。但根据上述研究,也许足三里就可以这么定义:它的位置在膝盖外侧下方,如果你在正确的位置用电针加以刺激,能够激活迷走神经和肾上腺。这样我们就可以通过效果倒推出这个穴位的精确位置,并进一步研究它到底是通过什么方式实现这个效果的。

想要这么做,研究者们还有一个重要的问题没搞清楚,一个关键的认知缺环没连上—— 那就是为什么对足三里位置的刺激能激活迷走神经,而刺激天枢位置就不行。迷走神经虽然是人体12对脑神经当中长度最长、分布最广的一种,但它也并不直接伸展到人的四肢。想要从上述研究出发给穴位下一个更科学的定义,研究者们需要搞清楚足三里和迷走神经之间的关系。

在2021年10月28日,来自同一实验室的一篇论文发表在《自然》杂志,把这个缺环很漂亮地补上了 [2] 

研究者们首先猜测,对足三里位置的刺激想要影响迷走神经的活动,需要一群神经细胞作为中介——这种神经细胞应该能够检测到对腿部特定部位的刺激,还能把刺激信号传输进大脑,和迷走神经完成信息的 “接力”。恰好在2013年,同一实验室曾经发现过这么一群符合条件的细胞,这些神经细胞共同表达一个分子标记Prokr2,细胞核位于小鼠脊髓,和小鼠的脑部有畅通的通讯方式;而负责收集信号的神经末梢可以伸展到老鼠腿部 [3]。研究者们选择从这群神经元入手展开研究。

他们首先用基因工程学的方法制备了能够稳定标记Prokr2+神经细胞的小鼠,并且进一步证明这群神经细胞位于小鼠脊髓外侧部位的背根神经节区域。研究发现,这群细胞的神经末梢密集地出现在小腿深处的筋膜组织附近,比如骨骼肌筋膜、骨外膜、关节韧带、胫骨和腓骨之间的区域等等。相反,在腹部,也就是天枢穴所在的区域,却没有看到这群神经细胞的末梢。这么看的话,这群Prokr2+神经细胞,确有可能是区分足三里穴和天枢穴的关键所在。

为了进一步证明这一点,研究者们又做了下面两件事。一方面,他们用遗传学方法杀死了这群Prokr2+神经细胞,然后发现针灸抗炎症的效果基本消失了:电针刺激足三里位置无法引起各种抗炎激素,包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺的释放;无法降低血液中炎症因子,比如肿瘤坏死因子和白介素6的水平;更无法挽救败血症小鼠的生命。

 另一方面,他们又用光遗传学的方法绕过电针的物理刺激,用蓝光远程激活同一群神经细胞。这样做的好处是可以绕过电针刺激可能会产生的物理伤害,直接看Prokr2+神经细胞的活动能不能模拟足三里针灸的效果。结果不出所料,激活Prokr2+神经细胞就可以模拟出刺激肾上腺、降低炎症因子、治疗败血症的效果。

 这两个实验证明,针灸足三里治疗败血症的作用,完全依赖于对这群Prokr2+神经细胞的刺激。

 接下来是更为关键的问题:既然如此,我们是不是可以用Prokr2+神经末梢的位置来给包括足三里在内的穴位一个更客观和精确地定义呢?

 换句话说:如果上面我们的推测正确,对于一个给定的身体位置,如果筋膜组织里存在Prokr2+的神经末梢,那它就可能是一个能够抗炎症的 “穴位”;反之就不行。 

实验结果证实了这个推测:哪怕是同一个足三里穴位,只刺激浅层的表皮,或者把负责传输筋膜组织刺激信号的神经纤维剪断,让针刺的信号无法传输到脊髓,那穴位的抗炎效果就没有了。把刺激部位改到小腿后侧的承筋穴位置,小腿腓肠肌位置,或者大腿半腱肌位置,也没有看到抗炎效果。这些区域的共同点就是,它们都没有什么Prokr2+神经末梢。相反,研究者们测试了一个距离足三里很远、但是也有大量Prokr2+神经末梢的穴位——小鼠前肢的手三里穴,就能看到类似足三里的疗效。这也就是说,至少针对针灸抗炎症这个治疗目标,Prokr2+神经末梢的分布提供了一个预测性很好的生物学标志。

 介绍完研究,我想再强调一次:这项研究的意义,不光是为针灸足三里的疗效提供了一个生物学解释,更在于它为如何定义穴位、研究穴位、进一步探索针灸对于调控身体不同系统的医学价值,提供了一个入口。

我们知道,传统针灸技艺的核心就在于,用很细的针精确刺激人体表面的某些部位,能够对相距遥远的人体其他器官,甚至是人体的整体生理状态,产生显著影响。在金庸《倚天屠龙记》里,张无忌为了给常遇春治疗截心掌的伤,首先针灸的是关元穴。胸口受了伤,治疗却要从肚脐下方的穴位入手,这当然只是武侠戏说,但却很好的抓住了针灸技艺的特点。

但想要解释这种远程性和系统性的作用,在现代生物学的范畴里,我们能找到的东西主要也就是这么五样:神经、内分泌、情绪、免疫和代谢。 

说得更具体一点,人体的神经末梢遍布全身,而激素信号一旦进入人体循环系统,理应可以对人体产生远程和系统性的作用。在这些系统性的作用中: 情绪状态,比如开心和抑郁,清醒和困乏;免疫状态,比如我们常说的抵抗力、免疫力;还有代谢状态,比如饥饿和饱足,运动和静止,这些变化又是和健康密切相关的。从这个角度看,针灸的作用,很可能就是刺激其中一个系统(比如神经),对其他系统(比如内分泌系统)产生影响,从而对健康和疾病状态(比如炎症反应和败血症)产生干预。

顺着这个逻辑推演,我们也许会开辟一条走向系统医学的新路。包括咱们中医在内,世界各国传统医学的基本观念都是把人体看成一个复杂系统,把疾病看成是系统某些状态的失灵,然后通过某种方式干预系统使之回归正轨。在现代科学出现以后,这套理念逐渐被还原主义取代。今天人们谈起人体,谈起疾病,更自然的方式是把人体看成一架精密的机器,把疾病看成是机器某个特定部件的失灵,做法则是找到这个失灵部件,尽可能精确的修复或者替换它。

 请注意,这两套观念本身谈不上谁对谁错,关键在于谁对认知和治疗疾病提供了更有价值的信息。在过去100多年时间里,当然是后者这套方法展现出了前所未有的力量和价值。前者这套系统角度的理解方式,往往太粗糙和模糊,也没有太强的预测性。

 但马秋富实验室这项研究为两者的结合找到了一个非常精妙的切入点。

 循着这个切入口,也许研究者可以在现代生物学和医学知识的支持下,再次整理传统医学的发现,舍弃其中模糊、玄乎和错误的地方,把其中正确的实践经验和理论,用科学的语言和世界观重新加以解释。到那个时候,可能不光是一个穴位的作用得到解释,经络,针灸,甚至是阴阳,气血这些传统医学概念,都有可能在经历现代科学的严肃审视之后,重新焕发生命力。

 

2、1型糖尿病的干细胞疗法 

2021年10月18日,总部位于美国波士顿的制药公司福泰制药(Vertex Pharmaceuticals)宣布,他们开发的一种干细胞疗法VX-880,在治疗1型糖尿病患者的临床试验中取得了很好的效果。临床试验结果显示:在接受注射90天后,一名患者的身体恢复了胰岛素生产功能,并且每天使用的胰岛素药物剂量降低了91%。试验的成功为人类彻底治愈1型糖尿病提供了重大希望 [4]

我们得先从1型糖尿病本身说起。在全球接近5亿名糖尿病患者中,1型糖尿病是相对小众的类型,占比不到10%。1型糖尿病是一种自身免疫疾病,至今还不完全清楚其原因。这些患者的免疫细胞会攻击、毁灭自身体内专门生产胰岛素的胰岛Beta细胞,导致这些患者的身体生产胰岛素的能力基本消除。这样一来,这些患者无法利用胰岛素来控制自身的血糖水平,不加治疗的话会很快陷入致命的高血糖和酮症酸中毒。在胰岛素被发现和用于治疗之前,1型糖尿病人从发病到死亡一般不超过3年时间。

1921年,加拿大医生弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)和他的同事首次从动物体内纯化了胰岛素分子。1922年初,胰岛素被首次用于1型糖尿病患者的治疗,并取得了惊人的效果。从那时到现在100年的时间,胰岛素注射是1型糖尿病患者唯一的有效药物,不仅成功地挽救了数以千万的生命,也把患者的寿命提高到接近健康人的水平。

但对于任何一个1型糖尿病患者而言,想要维持血糖,不仅每天数次注射胰岛素,还得密切关注自己的饮食和血糖情况,生活和经济负担依旧沉重。而且胰岛素万一注射过量,还容易引起致命的低血糖。

那有没有新疗法可以彻底治愈1型糖尿病,摆脱对胰岛素的长期依赖呢?

在第五期巡山报告里,我介绍过这方面一个很有希望的预防性疗法。研究者们在一项小规模的临床研究中发现,给1型糖尿病的高危人群连续14天注射一种抗体药物(teplizumab)能将疾病的发作推迟2年,发病率降低50%。这项研究发表于2019年6月9日的《新英格兰医学杂志》[5]

但这项疗法只适合于携带1型糖尿病遗传基因但尚未发病的人。因为该疗法的核心在于用药物阻止人体免疫系统错误地攻击胰岛beta细胞,患者一旦发病,再用这个方法就不行了。

另一个可能治愈糖尿病的思路是,先用干细胞制造人工胰岛细胞,再把人工胰岛植入人体,让它们代替已经被破坏的胰岛beta细胞,重新生产胰岛素。

2014年,这个思路在小鼠模型中取得了重大突破。哈佛大学道格拉斯.弥尔顿(Douglas Melton)实验室在《细胞》杂志发表论文 [6],介绍了制造人工胰岛的办法。他们利用人体胚胎干细胞或者人为诱导的干细胞,在培养皿里持续培养约1个月时间,在其间利用各种化学物质的组合塑造特定的培养环境,最终成功地将这些干细胞诱导成为能够分泌胰岛素的beta细胞。他们将这些人工定制的beta细胞移植到小鼠的肾脏部位,发现这些细胞可以稳定的在那里存活,并且正常的发挥功能,响应血糖波动释放胰岛素。

同一年,福泰制药收购这项技术专利,并开始积极探索在人体的应用。就在刚刚过去的这个月,福泰制药宣布了第一位接受该疗法的患者情况。

受试患者在大约40年前患上1型糖尿病,并持续用胰岛素治疗至今。在开始干细胞治疗之前,他在1年内就遭遇了5次严重的低血糖,这可能也是他愿意接受干细胞治疗的原因之一。在接受人工胰岛细胞注射90天之后,这名患者体内的胰岛素合成能力得到了基本的恢复,尽管仍然需要接受胰岛素注射,但注射剂量已经从每天34单位下降到不足3个单位。

但这并不是结论,后续这名患者是不是能够彻底摆脱胰岛素依赖,干细胞治疗一次能管用多久、是不是足够安全,是不是能有更多的患者在这项研究中受益,都是值得我们特别关注的问题。

另外我要提醒,这名患者仍然需要接受抑制免疫功能的药物,防止他自身的免疫细胞把新移植的胰岛细胞再次杀死,这个技术问题未来估计也得想办法解决。

无论如何,这个全新的临床进展指向了一个激动人心的可能性:困扰人类数千年的不治之症1型糖尿病,已经看到了被彻底治愈的曙光。

 

3、首个新冠口服药有望近期上市 

2021年10月5日,美国默沙东公司和 Ridgeback Biotherapeutics 公司联合宣布,它们开发的口服抗病毒药物莫诺匹拉韦(Molnupiravir)在3期临床试验中被证明能够有效治疗新冠肺炎,显著降低患者的住院和死亡风险,因此临床试验已经被提前终止,两家公司将尽快向FDA提交紧急上市申请。不出意外的话,我们可能会在今年内看到这款药物正式上市使用,这将是全球首个获得批准的新冠口服药物 [7]

最后这项进展估计你已经有所耳闻,但我猜你或许并不完全清楚它如何工作,以及可能会对新冠疫情产生什么影响。为了避免可能的误解,我还是得花点时间把它说清楚。

莫诺匹拉韦是一个小分子药物,化学结构类似于DNA和RNA分子的基本组成单元——核苷酸分子。它能够破坏新冠病毒的自我复制过程。

新冠病毒是一个RNA病毒,遗传物质是一条由差不多3万个核苷酸组成的单链RNA分子。在新冠病毒繁殖的时候,它需要借助人体宿主细胞的环境,将这份遗传物质复制许多份,分配给每一个后代病毒颗粒。这个复制过程是由新冠病毒自带的一个RNA聚合酶,RdRp(RNA-dependent RNA polymerase)来实现的。

在这个复制过程里,RdRp会把一个个单独的核苷酸按照特定顺序组装起来,变成一条条完整的RNA长链。而莫诺匹拉韦,因为它本身长得就像一个核苷酸分子,就能混入RNA装配过程中,扰乱RdRp “装配机器” 的工作,破坏新冠病毒自我复制过程,病毒的繁殖也就被破坏了 [8]

这个逻辑听起来很完美,而且考虑到人体的遗传物质是DNA不是RNA,人体根本不需要RNA复制这个环节,也没有RdRp这个蛋白质,因此一种靶向RdRp、阻止RNA复制的药物按说对人体是很安全的。

但实际情况如何呢?我们先来看看两家公司公布的3期临床试验的分析数据。

这项研究针对轻症和中症、非住院新冠肺炎患者,在全球多个国家同步开展。针对接近800名受试者的分析表明,在试验开始后29天内,安慰剂组有45人病情恶化到需要住院治疗,8人死亡;而服用莫诺匹拉韦的对照组当中,有28人住院治疗,0人死亡。看起来效果还是相当明显的。也正因为此,第三方的独立评估委员会决定提前终止试验,直接提交上市申请(这里要说明一下,决定提前终止试验是因为疗效已经非常显著,如果继续试验,等于是把安慰剂组的患者置于不必要承担的风险之下)

把疾病进展的风险降低了50%,很大程度上避免了死亡,这当然是一个很不错的效果。 但这个药也并非没有自己的问题。其中一个尚待解答的问题,是它到底有没有致癌风险。

说起来莫诺匹拉韦并不是一个特别新的药物,早在2003年就被研发出来了。只是当时它的治疗目标还不是新冠病毒,而是其他同样以RNA为遗传物质、需要RdRp进行RNA复制的病毒,比如丙肝病毒等等。但是在早期开发中人们发现它可能存在潜在的诱导DNA突变风险——诱发癌症,所以这种药物就被放弃了。一些科学家推测致癌原因是莫诺匹拉韦在人体中除了可能阻断RNA复制,也可能会破坏DNA复制的准确性 [9]

当然,在这两家公司的临床试验中没有观察到这种情形,而且用药时间只有五天,导致DNA突变的风险被大大降低了。但考虑到这种药物将来可能会在成千上万的人群中广泛使用,它到底有没有安全性方面的问题,仍然值得严肃对待。

另一个问题是这款药物的应用场景。基于它的作用机理,一个合理猜测是,如果能在早期使用,莫诺匹拉韦能够比较有效地防止疾病进展和加重。但如果病情已经比较严重,病毒在人体中已经充分复制和扩散,疾病的危险其实已经不再来自病毒自身,而是人体免疫系统的过度激活。在这个阶段莫诺匹拉韦的价值可能就比较有限了。

2020年初曾一度爆红的药物——瑞德西韦(remdesivir),也就是俗称的 “人民的希望”,它的作用机理也是一模一样的。我在第15期巡山报告里做过详细的解读。但临床应用的结果却不怎么尽如人意:瑞德西韦确实能够缩短新冠患者的住院时间,减轻医疗资源挤兑压力,但对于已经是重症的患者来说,这款药物不能提高他们的康复率,也无法降低他们的死亡率。更不要说瑞德西韦需要静脉注射,又贵又麻烦。所以至今瑞德西韦也只在美国和欧盟拿到了应用范围比较狭窄的上市许可,对新冠疫情也没起到什么决定性的作用。

另一个更大的问题是,这款药物的上市,对终结新冠疫情有没有帮助?

这个问题不光是人民群众关心,在两家公司宣布临床结果的同一天,默沙东公司股票大涨,而疫苗公司的股价同日大跌。说明在很多投资者的心中认为有了有效地药物,这疫情就算是到头了——因此疫苗也就没有多大想象空间了。这个想法我觉得是错的,而且错得还挺危险。

道理其实很容易理解。结束新冠大流行,或者说结束任何一种传染性疾病的大流行,疫苗都是远比药物更可靠更有效的方法。因为打疫苗只需要生产出足够的疫苗,分配到广大的医院诊所,给尽可能多的人扎上一两针就可以;而用药物的话,除了上述生产、配送、使用的环节之外,还需要准确和及时地诊断出患者,需要在正确的时间窗口(比如疾病发展早期)给患者用上药物,需要密切监控患者的疾病进展情况相应做出进一步的处理。

换句话说,既然我们已经开发出了不少不同类别、安全有效的新冠疫苗,那终结新冠大流行的第一选择一定且只能是疫苗接种。如果一个国家连普遍的疫苗接种都无法实现,你就更不可能指望它能用使用起来复杂得多的药物来终结疫情。面对传染性很强的新冠病毒,特别是Delta毒株,光靠药物来防控疫情,就等于我们得在野火般蔓延的疾病后面疲于奔命地追逐。

反过来说,如果一个国家已经能够用疫苗有效地控制疫情,那药物起到的就只是查漏补缺、救助少数严重患者的辅助效果,而不是决定性的作用。

当然,这绝不意味着新冠药物是没有价值的。在过去2年时间内,人类已经开发出了不少类别的新冠药物,除了针对病毒复制环节起作用、阻止轻症恶化的瑞德西韦和莫诺匹拉韦(还有几个类似药物在路上),还有针对人体免疫系统过激反应、抢救危重症患者的托珠单抗 [10];以及可能对新冠肺炎起到预防作用的几个新冠单抗类药物 [11]

这些药物,再加上有效的疫苗,能够显著的降低新冠肺炎对人体的健康威胁,把新冠病毒的健康风险在很大程度上“流感化”。这一点对于我们制定和修改新冠防控的公共政策无疑是有巨大价值的。毕竟,一种病死率1-2%的疾病,和一种病死率0.1-0.2%的疾病,需要人类投入多大资源加以遏制和消除,对人类健康、生命和正常生活的威胁大小,是完全不可同日而语的。

编者注:就在本文完稿后,2021年10月4日,英国药品和保健产品监管局(MHRA)正式批准Molnupiravir(EIDD-2801/MK-4482)的上市申请,用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者 [12]。)

 

参考文献:下滑动可浏览)

[1]https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30532-8

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0793-8?WT.feed_name=subjects_pain

[3]https://www.cell.com/cell-reports/comments/S2211-1247(13)00654-2

[4]https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-day-90-data-first-patient-phase-12

[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1902226

[6]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674%2814%2901228-8

[7]https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/

[8]https://www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0

[9]https://www.barrons.com/articles/merck-covid-pill-risks-51633398722

[10]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00676-0/fulltext

[11]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-authorizes-regen-cov-monoclonal-antibody-therapy-post-exposure-prophylaxis-prevention-covid-19

[12]https://www.washingtonpost.com/health/2021/11/04/covid19-pill-merck-molnupiravir-approval-uk/

 

制版编辑 | 卢卡斯



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