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奥密克戎多个突变从何而来?年轻血液里返老还童的秘密 | 巡山报告

“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭

导  读

在本期的生命科学·巡山报告中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭介绍了广受关注的新冠突变株——奥密克戎变种高密度基因突变的研究进展,是来自于艾滋病等免疫缺陷人群,还是辗转动物体内又杀回人体?另外,关于可以返老还童的“年轻血液”研究也有一些有趣的发现,看完也许会让你短暂地爱上运动!

撰文 | 王立铭

你好,我是王立铭。2022年1月6日,第35期《巡山报告》又和你见面了。咱们的巡山报告也正式进入了陪伴你的第四个年头,祝所有巡山报告的读者们新年好,愿你们2022年平安顺遂。

在刚刚过去的一个月里,有这么几个问题,我认为值得关注。

1

奥密克戎毒株的起源之谜  

首先来说说最近你一定很关注的新冠病毒奥密克戎(Omicron)变种。自2021年11月份这种毒株首次在南非被报道以来,它已经快速超越在2021年所向披靡的德尔塔(Delta)变种,成为世界许多国家(包括南非、英国、印度、澳大利亚、日本等国)最流行的新冠毒株。

目前,关于这种新病毒变种的具体传播力以及毒性变化,仍存在不少模糊难解甚至是自相矛盾的地方,这里我们暂且就不下什么结论了。也许我们可以做个粗糙的假设,即便奥密克戎的致病性和原始传播力可能弱于德尔塔,但因为奥密克戎毒株突破免疫保护的能力非常强,显著得强于德尔塔毒株——不管是既往新冠感染提供的免疫保护,还是现有各种疫苗提供的免疫保护 [1-5]。这就导致:全人类在过去一年里辛辛苦苦用近百亿支疫苗构建了针对新冠病毒的免疫防线,这道防线对于包括德尔塔在内的各版本变种都是相当有效的,但在奥密克戎面前,这道防线又重新变得摇摇欲坠,随时有崩塌的风险。 

换句话说,奥密克戎毒株最显著、也是最值得我们关心的特点,就是它惊人的免疫逃逸能力。这主要是由于奥密克戎毒株携带的大约50个基因位点突变,特别是刺突蛋白携带的32个突变——这是新冠病毒入侵人体细胞的关键部位,也是人体免疫系统识别和消灭新冠病毒的关键部位。

那么新问题就来了:如此高密度的基因变异又是从何而来呢? 

我们首先得承认,新冠病毒持续出现新的基因变异、新的病毒变种,都是无可避免的事情。更有甚者,我们已经知道目前所有的新冠疫苗都无法彻底阻断病毒传播,而只能显著的降低病情的严重程度,这就是所谓泄露式疫苗(leaky vaccines)。这一点我们在过去一年的巡山报告中也曾反复和你提及。对于疫苗接种者而言,泄露疫苗还是有很大的价值;但对于病毒来说,这类疫苗接种反而会形成持续的选择压力,让病毒进化出能够逃逸和抵抗疫苗保护作用的新变种。从这个角度说,奥密克戎出现的出现有它的必然性。

但奥密克戎变种仍然有一些很奇怪的地方。一个特别让人难以理解的地方是,2021年11月,奥密克戎变种首次在南非被发现时,就已经携带大量基因变异,很多变异位点是前所未见的,在过去流行的各个版本的新冠变种上都不曾出现。有人甚至推测这个变种早在2020年初就已经和其他毒株分道扬镳,独自进化了 [6]。 

但即便如此,病毒变异也是要遵循进化论的基本规律的,这么多变异不可能一夜之间突然出现,总要遵循随机变异-自然选择-适者生存-产生和积累更多变异的过程。按照这个规律,在过去1年多时间里,全世界科学家和医生应该持续发现一系列新的病毒变种,一步步看着奥密克戎发展到今天这个样子才对,但奥密克戎变种似乎并不遵循该规律。

面对这个矛盾,科学家们给出了三个可能的猜测:第一,奥密克戎变种的祖先长期在某些疫情防控不到位、基因测序没有充分展开的地区隐秘传播,一直到2021年底才被病毒研究做得相当不错的南非研究机构发现。第二,奥密克戎毒株不是在人群中持续传播和进化的,而是在某个人体内长期传播和进化的。更具体来说,可能是一个存在免疫缺陷的病人,比如艾滋病人,被新冠病毒感染后无法彻底清除病毒,新冠在他/她体内持续存在了几个月甚至更长时间,并在这段时间里持续变异和进化,最终产生了奥密克戎变种。第三个解释则是说,奥密克戎变种根本不是在人类世界形成的,而是在某种动物群体里传播进化而来,然后才重新回到人类当中,这样一来我们自然无法观察到它的进化过程 [7]。 

更有意思的是,这三种可能性看起来都有一些间接证据支持。

第一个解释和目前被疫情撕裂的世界局势恰好能对应。在非洲、中亚、南美的很多国家,基本的新冠核酸检测能力都不具备,更不要说对新冠样本进行基因组测序了,就算在那里出现了全新的病毒变种,只要没充分外溢到有检测能力的那些地区,人类压根不会知道他们的存在。 

第二个解释的证据就更丰富一些。简单来说,对于健康人来说,新冠病毒从感染到被人体免疫系统彻底清除大概也就是一周到10天左右的时间,在这段时间内病毒能够积累的变异数量还是比较有限的。但是在少数情况下,如果感染者的自身免疫机能低下,比如是正在治疗中的癌症患者、器官移植者、自身免疫病患者和艾滋病患者等,那么他们身体的免疫系统可能无法彻底清除病毒,病毒就有可能在他们体内长期存在,从一个细胞扩散到另一个细胞,从一个组织扩散到另一个组织,在这个过程中持续的变异、选择、进化。

此外,科学家确实在有些免疫力低下的患者体内发现了长期存在和持续变异的新冠病毒,而且这些病毒变体也或多或少带有一些和奥密克戎类似的变异位点 [8-10]。特别是,奥密克戎基因组序列里多了9个碱基的短片段,和人类基因组某个基因的序列是一样的 [11]。有些研究者认为,这个现象是因为奥密克戎是在人体中进化形成的,在传播过程中顺带带走了一小段人体自身的基因序列。不过,这个证据算不上很强,毕竟9碱基是一段非常短的序列,很难用来准确地判断变种的具体来源。 

我们这期巡山报告会着重分析这第三个解释:奥密克戎变种是不是来自动物世界?

这个说法乍听起来有点难以想象,但仔细分析起来也有很多合理的地方。而且请注意,如果这条路线被证实,那么人类对抗新冠的前景可能就会更加灰暗。

其实在过去两年里,我们已经知道人是能够把新冠病毒传播给不少种类的动物的,包括家养的猫和狗,也包括动物园里的老虎、狮子、猩猩等动物 [12]。而反过来,也有证据证明,某些动物比如水貂,也能够重新把新冠病毒回传给人 [13]。

那具体到奥密克戎,有没有可能这种变体是在某种动物群体里进化出来,然后才在去年底重新回过头来入侵人类呢?目前确实有一些证据支持这个可能性,这里我们详细讨论讨论。

2021年12月24日,中科院遗传发育所钱文峰实验室的一项研究 [14] 发表于《遗传学和基因组学杂志》,提示密克戎变种可能是在老鼠群体中进化而来的。

研究基于这样一个认知:病毒基因组由4种碱基分子组成,在复制和变异过程中,每种碱基都有可能变成其他三种,这样一共存在12种变异的方式。只要病毒变异积累的足够多,可想而知这12种变异类型肯定都会出现。但在不同动物中,病毒变异的这12种方式出现的频率并不一样,这种差异可能是因为不同物种细胞内环境存在微小的差别,从而对不同类型的碱基变异有不同的诱导能力。这样一来,我们可以根据这些变异方式的频率,反过来倒推一种病毒的变异是在哪种动物体内出现的。 

根据这个简单的原理,研究者们发现,在2021年11月奥密克戎大爆发之前采集到的奥密克戎变种的变异方式,和在那之后采集到的变种截然不同。前者和老鼠体内的病毒变异方式类似,后者才接近人体中病毒的变异方式。

请注意,新冠原始毒株并不会感染小鼠,因为新冠刺突蛋白入侵细胞需要细胞表面一个叫做ACE2的蛋白质作为受体,但新冠病毒原始毒株和小鼠体内的受体ACE2的亲和力很低。在2020年初,科学家们为了用小鼠研究新冠病毒,还需要专门将人体的ACE2基因转入小鼠,人工构造出能够被新冠感染的小鼠模型 [15]。但奥密克戎变种则大大不同,它和小鼠ACE2的结合能力远超所有已知的新冠变种 [16],如果奥密克戎不是在小鼠里进化来的,那这个巧合还真不好解释。

那奥密克戎又是如何获得对小鼠ACE2的结合能力呢?之前人们已经发现,原始版本的新冠病毒固然不能感染小鼠,但只需要它出现少数几个位点的变异,就能够获得感染小鼠的能力 [17]。利用这个现象,不少研究组就在小鼠模型中一代代地持续感染新冠病毒,给它变异和进化的机会,从中筛选出能够高效感染小鼠、并且导致小鼠患病的病毒变种。这当然不是为了制造鼠类生物武器,而是为了帮助我们利用小鼠模型方便进行新冠病毒感染的研究和药物开发工作。人们也因此找到了不少特定的基因变异位点,特别是Q493和Q498这两个位点的变异,能够帮助新冠病毒更好的感染小鼠——而这两个位点恰恰也出现在奥密克戎毒株当中。

请注意,这两个位点的变异并不会提高新冠病毒和人体ACE2受体的结合力,只会大大提高它和小鼠ACE2蛋白的结合力。顺理成章的解释就是,奥密克戎变种是在小鼠群体里传播和进化来的,在进化过程中,它通过Q493和Q498以及其他位置的一些变异,获得了对小鼠ACE2受体的极强的结合力。等到再一次传播回人类社会,已经进化得面目全非的奥密克戎其实在传播力和毒性上都没有太大的变化,但却轻而易举地突破了人类世界中也已构造出来的免疫屏障,得以横行无忌。 

顺着这个线索发掘,研究者们又发现类似Q493和Q498的基因变异,并不是在奥密克戎身上第一次出现的。早在2021年7月,美国的研究者们就在纽约市的废水处理厂里,检测到了新冠病毒的RNA片段,其中就有这两个基因变异 [18]。而那个时候奥密克戎毒株在美国还根本没有出现,也没有任何新冠基因组序列里出现过这两个位点的变异。因此,更大的可能就是,在2021年夏天,美国纽约地区的动物,特别是老鼠身上,已经开始出现奥密克戎的近亲了。这些近亲已经通过在老鼠群体中的传播和进化,获得了Q493和Q498这两个标志性的基因变异,正随时准备着重新杀回人类世界。

这里还想多说一句,上面的三个解释实际上可能并不矛盾。比如奥密克戎的进化历程中可能既走过了老鼠传播的进化路径,也走过了在某些慢性感染者体内的进化路径,同时这一切可能确实也静悄悄的发生在人类世界的关注之外。但很显然,动物世界传播和进化这种可能性,把新冠防控的难度又大大提升了一个级别。 

我们知道,人类之所以对流感病毒束手无策,主要是因为这种病毒导致的疾病症状较为轻微,在潜伏期内也能传染,所以传播链条很难被快速彻底地切断。但与此同时,流感病毒在人类世界之外存在广泛的动物宿主,包括狗、猫、猪、马、海豹和各种鸟类,在这些动物群体中,流感病毒长期持续传播、变异、重组,如果偶然进化出了能够重新入侵人类世界、同时突破人类已有的免疫保护的全新毒株(一般称为antigenic shift,病毒的抗原转变),那么流感大流行就会降临。在过去100年间,1918年、1957年、1968年、2009年的四次流感大爆发,正是因此而起,未来,类似的流感大爆发随时还会降临。根据目前我们对新冠病毒的研究,特别是对奥密克戎毒株的逐渐深入理解,新冠病毒的长期共存和持续流行,可能也会走上流感的类似路径。

这也意味着,人类目前对新冠的防控策略需要进一步地检讨和改进,除了要确定如何防控眼下的疫情,还需要为未来随时可能到来的下一轮大流行做好预警和准备。这对于应付当下疫情已经焦头烂额的人类来说,当然不是个好消息。

2

新冠药物扎堆上市 

说完这个让人可能有点沮丧的消息,我们再看点稍微振奋人心的消息。

在刚刚过去的这个月,不少新冠药物扎堆上市。第33期巡山报告里介绍过的、美国默沙东公司和 Ridgeback Biotherapeutics 公司联合开发的口服抗病毒药物莫诺匹拉韦(Molnupiravir),在2021年12月23日正式获得美国药监局(FDA)的紧急使用授权 [19]。在12月22日,美国药监局还批准了辉瑞公司的口服新冠药Paxlovid。在临床试验中,两款药物也都证明了能够阻止相当比例的轻症或者中症新冠患者发展到重症和死亡,其中,莫诺匹拉韦能够降低30%的重症和死亡风险 [21],而Paxlovid的效果更加惊人,在临床试验中它能将轻中症患者住院和死亡的可能性降低接近90% [22]。 

在这之前的2021年12月9日,国内药企腾盛博药的一款新冠单抗类药物安巴韦单抗/罗米思韦单抗联合疗法也正式获得中国药监局的批准上市。在此前进行的3期临床试验中,这款药物也能够将将轻中症患者住院和死亡的可能性降低80% [23]。这是国内首款被批准上市的新冠治疗新药,不过在全球范围,新冠单抗类药物此前已经有数个产品获得批准上市,包括美国再生元公司的一款抗体药物(casirivimab/imdevimab联合疗法),美国礼来公司和中国君实公司合作开发的一款抗体药物(etesevimab/bamlanivimab联合疗法),还有英国GSK公司与美国Vir Biotechnology公司合作开发的一款药物(sotrovimab),处在开发阶段的类似药物至少还有好几十个。 

请注意,上述这几类药物的作用机理并不相同。默沙东的莫诺匹拉韦和辉瑞的Paxlovid都是口服的小分子药物,但两种药物的作用机制也不同:前者是核苷酸类似物,能够干扰病毒的基因复制环节;后者则是蛋白酶抑制剂,干扰病毒蛋白质的切割和病毒颗粒的顺利组装。而单抗类药物都是大分子蛋白质药物,需要静脉注射使用,作用是帮助人体产生“被动免疫”,直接结合和识别体内的新冠病毒颗粒,激发人体免疫反应消灭病毒。

抛开这些具体的作用机制不谈,几类药物使用的时间窗口却是比较类似的。它们都是针对病毒本身进行作用,遏制病毒的复制和扩散,因此最佳使用时机是病毒刚刚进入人体、尚未引起严重症状的那段时间;甚至还可以再超前一步使用,为可能暴露在病毒高危环境中的人做紧急预防。而一旦病毒已经在人体中复制几天,这个时候人体针对病毒的免疫反应已经开始被启动,病毒的水平开始下降,再使用这几种药物效果就不会太好了。这也是为什么上述几类药物目前批准使用的场合都是 “有发展到重症的风险因素的轻症和中症患者”,比如那些高龄的、有慢性病的、免疫力缺陷的轻中症患者,防止这些患者发展成重症。

而这种使用方法本身就提示了这些药物的一个潜在的问题:它们需要在第一时间给尽可能多的符合条件的新冠确诊患者用上,才有可能起到大幅度降低重症率和死亡率的作用。这样一来对这些药物的产能和分发能力就提出了很高的要求。还有就是,在实际使用的时候,医生们要首先能够对新冠感染者做到尽快确诊,还得准确地判断这些患者是否符合用药标准以防滥用,这对基层医疗机构的新冠诊疗能力也是不小的挑战。所以,就像我们在第33期巡山报告里讲过的那样,想要依靠药物终结新冠疫情是不切实际的想法,疫苗始终是对抗疾病大流行最有效的方法。但无论如何,如果在这些药物的加持下,人类能将新冠的重症率和病死率再降低一个数量级,接近甚至是低于季节性流感的水平,那么我们制定新冠防控政策也就有了更多灵活调整的空间。

还有一个问题值得一提,奥密克戎变种已经能够逃逸疫苗保护,它是否也会逃逸这些药物的作用? 

从原理上说,奥密克戎引人注目的变异主要发生在病毒表面的刺突蛋白区域,而两款口服药物,莫诺匹拉韦和Paxlovid的作用机制则是在病毒颗粒形成之前的复制和组装环节,因此大概率还仍然对奥密克戎毒株有效。两家制药公司也都做出了相似的表态,当然具体数据还有待进一步的观察 [24]。

但单抗类药物可能就不是太妙了。这类药物的作用机制就是直接识别新冠病毒的表面特征,刺突蛋白是它们最重要的的识别对象。奥密克戎毒株的刺突蛋白变得面目全非,大大影响了现有单抗药物的效果。从目前已经发表的数据来看,绝大多数现有单抗药物已经失去了对奥密克戎毒株的识别能力,少数几个单抗药物尽管识别能力大大下降,但仍然还可以有效地识别和中和奥密克戎毒株,这里面包括上面咱们讨论过的腾盛博药的新冠药物(更准确地说,是腾盛博药联合使用的两种单抗当中的一种)[25],还有GSK公司与 Vir Biotechnology 公司合作开发的那款单抗药物(Sotrovimab)[26]。这一方面说明即便奥密克戎拥有很多突变,人类的抗病毒武器也并未彻底失效;另一方面,这也提示我们也许可以通过研究单抗药物何以失效、何以继续有效,从中找到能够广泛对抗各种新冠变种的新单抗药物。

3

年轻血液的神奇功效  

这期报告的最后,我们再来讨论两项和新冠无关、但充满想象力的研究。

在18期巡山报告里,我们讨论过所谓“年轻血液”的研究。在中世纪欧洲的很多传说里,年轻人的血液具有返老还童的神奇功效。到了1960-1970年代,科学家们发现,如果把老年老鼠的血管和年轻老鼠的连通起来,让年轻的血液流入老年老鼠体内,一段时间后,老年老鼠似乎真的焕发了青春 [27],寿命也有显著的延长 [28]。根据这些发现,人们有理由猜测,年轻老鼠的血液里,应该含有一种能够帮助动物永葆青春、延缓衰老的化学物质。如果找到这种化学物质,那么返老还童就不再是纯粹的神话了。

但这个方向上的具体进展一直缓慢,还存在不少争议。比如2013年,哈佛大学的科学家 Amy Wagers 就发表论文说,年轻老鼠血液里一个叫作GDF11的蛋白质承载了返老还童的效果,如果注射给老年老鼠,不光大脑神经细胞能够再生 [29],肌肉组织也能恢复活力 [30]。但是仅仅两年后,美国诺华制药的科学家们就几乎完全推翻了这个结论 [31],认为GDF11不光不能让动物返老还童,甚至还有促进衰老的副作用。

GDF11这个分子可能是找错了对象,但年轻血液的生物学功能却是实打实的。那么是不是存在其他的年轻因子尚未被找到呢? 

2021年12月6日的《自然-衰老》杂志刊登了一项新研究 [32],美国匹兹堡大学的科学家们发现了另一个可能的因子:血液中循环的细胞外囊泡。这个名词你可能会觉得很陌生,它不是一种单一的物质,而是一类微型的细胞结构,是人体细胞向外界环境释放物质的一种方式。简单来说,细胞的细胞膜向外突出形成微小的凸起,这些凸起和细胞中间的连接断开,就能形成一个个微小的球形泡状结构,直径从几十到几百纳米不等。这些囊泡中往往会携带一小部分来自原生细胞的物质,比如蛋白质、RNA等等。如果它们恰好被其他人体细胞给吸收吞噬进去,就有可能完成一次细胞之间的物质和化学信号传递。 

在这项研究里,研究者们首先证明年轻老鼠的血液输入年老老鼠后,确实如之前的研究所发现的那样,能够促进年老老鼠的肌肉再生,起到部分返老还童的效果。如果去除年轻血液里的细胞外囊泡,那这个效果就消失了。更进一步的,研究者们还发现这些囊泡内包裹了一种RNA片段,编码一个名叫Klotho的抗衰老蛋白。当这些来自年轻老鼠的囊泡进入老年老鼠的血液,被老年老鼠的肌肉细胞所吸收,囊泡内部的RNA分子就因此也进入老年鼠的肌肉细胞,在那里驱动Klotho蛋白质的表达,从而起到促进肌肉再生的效果。如果要用遗传学方法去除囊泡里的 Klotho RNA,那么细胞外囊泡和年轻血液的返老还童的效果都消失了。这么看的话,年轻血液的神奇功效,至少部分来自于携带特殊RNA分子的细胞外囊泡。

这个研究发现我们暂且按下不表,在2021年12月,还有一个类似的研究值得我们稍微探讨一下。在18期巡山报告中,我们讨论了这么一项研究:研究者们发现老年鼠如果被强迫运动,那么它的血液里就含有一些能延缓衰老的成分,输入懒老鼠体内也能起效,促进懒老鼠的神经细胞再生,提高懒老鼠的脑功能。研究者们发现这个效果可能是通过一个名叫GPLD1的蛋白质实现的。运动以后,GPLD1在血液里的浓度就会上升;如果在懒老鼠的体内过量生产这个蛋白质,能起到延缓大脑衰老的作用 [33]。换句话说,运动员的血液里,含有能够延缓大脑衰老的成分GPLD1;只要有GPLD1,躺着不动也算是自己运动过了。

无独有偶,2021年12月8日《自然》杂志也发表了一项研究 [34],美国斯坦福大学的科学家们从运动老鼠的血液里,找到了另外一种起到类似作用的蛋白质——凝集素蛋白(clusterin)。研究方法也比较类似,这里就不再展开了。简而言之就是,研究者们发现,老鼠如果持续运动,血液里凝集素蛋白的水平就会大大提高,当这些凝集素蛋白通过输血进入懒老鼠体内,就能进入大脑,降低大脑中的炎症反应,提高认知功能。如果去除血液里的凝集素蛋白,这个疗效就消失了。

我再整理一下上面的内容。刚刚描述的这些研究,总而言之就是说,年轻诱惑力的老鼠的血液——不管是真实年龄小的老鼠的血液,还是持续做运动保持青春的老鼠的血液——有着各种各样的神奇功效,特别是可以提升其他老鼠的大脑功能和肌肉功能,起到预防和延缓衰老、甚至是返老还童的效果。

但具体是哪些物质起到了这些作用目前确实还是一团乱麻,我们刚刚就至少提到了四个不同的分子,GDF11、Klotho、GPLD1,还有凝集素。这四个分子在血液里的运输方式不同,作用机制也大相径庭,但偏偏不同的研究里看起来都有充足的证据说明,有它们就行,非它们不可。那问题就来了,这些分子之间是什么关系呢?一个可能性是,这些研究都是成立的,在不同的特定场景里,就真的是血液里不同的特殊物质来负责传递返老还童的功效。还有一个更大的可能性是,年轻血液的神奇功效远比我们想象的复杂,涉及到大量的不同物质,还牵扯到这些物质之间的相互作用。因此目前所有这些研究都只看到了这个复杂网络的冰山一角而已,就如盲人摸象,每个人摸到的大象部位都不一样。

当然,不管这背后的具体机制是什么,有多复杂,至少有一点是明确的:年轻动物的血液确实有神奇功效,延缓衰老、增强体质,甚至返老还童。理解了年轻血液到底为何如此神奇,也许能帮助我们理解长寿和衰老的秘密,更能帮助开发药物延年益寿。这是我自己非常感兴趣的一个研究方向。在未来,如果有新的进展,我还会第一时间和你汇报。

这就是本月的巡山报告,下个月我继续为你巡山。 

 

参考文献:

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03825-4[2]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03827-2[3]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03796-6[4]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03824-5[5]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03826-3[6]https://www.science.org/content/article/where-did-weird-omicron-come[7]https://www.science.org/content/article/where-did-weird-omicron-come[8]https://www.science.org/content/article/cancer-survivor-had-longest-documented-covid-19-infection-here-s-what-scientists-learned[9]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.03.21258228v1[10]https://www.nature.com/articles/s41467-021-26602-3[11]https://osf.io/f7txy/[12]https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/animals.html[13]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe5901?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed[14]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1673852721003738?via%3Dihub[15]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7[16]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03825-4[17]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc4730?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed)[18]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.26.21261142v1.full.pdf[19]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-additional-oral-antiviral-treatment-covid-19-certain[20]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19[21]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03667-0[22]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate[23]https://www.briibio.com/news-detial.php?id=354#news[24]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results;https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-11-30/merck-says-covid-antiviral-likely-to-be-active-against-omicron[25]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03826-3[26]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03825-4[27]https://www.karger.com/Article/Abstract/210970[28]https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.2164-0947.1972.tb02712.x[29]http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=24797482[30]https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(13)00456-X[31]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4497834/[32]https://www.nature.com/articles/s43587-021-00143-2[33]https://science.sciencemag.org/content/369/6500/167.full[34]https://www.nature.com/articles/s41586-021-04183-x

 



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