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异种器官移植,中国还有多远?

异种器官移植,中国还有多远?| 图源:pixabay.com

 

导读

最近,世界首例接受猪心移植的心脏病患者在术后两个月去世,这一不幸的消息令人遗憾。但对于异种心脏移植来说,首次手术的患者能够存活两个月,已经是个不小的奇迹。

这一里程碑式的科学事件,为异种器官移植的未来带来了希望,也让中国的研究人员希冀国内在国家投入、设施建设和动物实验上加快步伐。

 

撰文 | 王雨丹
 

据马里兰大学医学院官网发布的消息,世界首例接受猪心移植的心脏病患者大卫·贝内特(David Bennett)于当地时间3月8日去世。[1] 57岁的大卫·贝内特患有严重的心脏病,一直在等待人类心脏的移植,在多次被拒后,他同意接受猪的心脏。[2]

 

进行移植手术的马里兰大学医学院外科医生巴特利·格里菲斯(Bartley Griffith)表示,医院的工作人员对贝内特先生的去世感到 “震惊”。“他是一位勇敢而高尚的病人,一直战斗到最后。” 格里菲斯博士说。 [2] 

图1 1月7日,晚期心脏病患者贝内特在接受世界首例猪心移植手术 | 图源:medschool.umaryland.edu
 

患者在术后两个月离世,是否意味着手术的失败?异种器官移植的长期安全性如何?中国异种器官移植情况如何?距离真正的应用还有多远?

 

国内多位受访专家认为,“猪心移植” 是划时代的医学进步,虽然病人只活了两个月,但这是一个相当成功的案例,就像宇航员登月一样,(这次事件)是 “病人的一小步,但是人类医学史上的一大步”。

 

他们认为,中国在异种器官移植技术方面与美国相当,但若能在国家投入、设施建设和动物实验上加快步伐,有望缓解目前器官移植的窘状。

 

一小步,一大步

 

贝内特于1月7日接受了移植手术,术后48小时表现良好,表明经基因编辑后的动物心脏可以在人体内发挥作用且不会立即被排斥。[1]

 

对于贝内特去世的原因,医院方面称,目前还不能对患者的死因作进一步结论,因为他的医生还没有进行彻底检查,未来计划在同行评议的医学期刊上公布详细结果。[3]

 

南京医科大学教授、江苏省异种移植重点实验室主任戴一凡也向《知识分子》表示:“目前不知道病人是不是发生了严重的排斥反应,也可能是因为他的身体太虚弱了,(做移植手术)之前他的身体状况就已经很糟糕了。”

 

“排斥”,是使用猪作为器官供体面临的一个最大的难题。

 

猪的细胞表面有一个类似于人B型血的糖分子aGal。人和猴的血液里对这个糖分子有大量的天然抗体,因此,猪器官的血管一旦和人或猴的血管接通,几秒种内就会开始出现超急性排斥反应,很短的时间内猪器官的血管内皮细胞就会被破坏,大量的血液会渗透到器官内部,破坏整个器官。

 

这个难题直到2002年,第一批aGal敲除克隆猪的出现才真正得到解决。近几年,各种新的基因编辑技术,使得我们能非常高效地产生可作为器官供体的基因修饰猪(基因敲除猪)

 

此次美国 “猪心移植” 所用的供体猪,有三个与人类对猪器官发生超急性排斥反应有关的基因被敲除,而为了防止猪心脏在人体内过度生长,猪体内的另外一个生长激素受体基因被敲除;另外,六个人类抗排斥和凝血的基因被插入到猪的基因组中,以使猪的器官更适应人类的体内环境。也就是说,在供体猪中总共进行了10次独特的基因编辑。

图2 手术中所用的猪心脏 | 图源:medschool.umaryland.edu

 

“(这次移植手术中猪的)10次基因编辑还能不断优化的,理论上越多越好,可以让猪的器官跟人无限接近,未来如果我们要做可能就不止10个(基因)了,这些都得益于基因编辑技术的进步。” 原吉林大学动物医学院院长、中科院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学告诉《知识分子》。

 

据马里兰大学医学院的报告,贝内特的心脏移植手术进行了七八个小时。器官移植专家、华中科技大学附属同济医院长江学者特聘教授陈忠华认为,猪心移植这种难度的手术,“在这么短的时间内完成是很了不起的”。

 

他解释说,他曾给11位病人做过人体心脏移植,最快记录是六个小时。而直立的人和一个 “平行” 于地球的动物进行心脏交换是有解剖差异的,人心和猪心的大小、角度以及血管的走向都不太一样,手术过程中需要现场矫正以确保完美配适。

 

赖良学也表示,这次移植手术很成功,是人类医学史上重要的一步。“基因修饰猪在动物疾病模型、生物反应器和异种器官移植等方面都大有可为”,他对器官移植的前景也持乐观态度,认为除了脑和生殖器外,理论上基因修饰猪所有的器官都可以用在人身上,可以缓解移植器官源稀缺的困境。

 

去年一年,美国进行了超过4万例移植手术;与此同时,约有11万美国人正在等待器官移植,每天有17人在等待器官移植中死去 [4]…… 此次猪心移植的主人公贝内特,也是因为病情紧急且又等不到器官源,才会接受猪心移植手术。

 

实际上,不仅是美国,移植器官稀缺在全球范围内都很普遍,中国的情况比美国还严重。2015年起,公民捐献成为我国器官移植医疗的唯一来源,据统计,我国每年约有5-6千器官捐献者(捐出大概2万个器官),但器官移植等待者则高达150万左右 [5]。

 

这一数据也并不完善,因为国内有大量未注册的 “隐形器官等待者”。

 

陈忠华告诉《知识分子》,很多病人不会去登记,第一是对器官移植技术没有足够的信任,第二就是经济原因——对许多普通家庭而言,器官移植的手术费和术后需要终身服药的医药费都是很大的经济负担,加之器官移植手术等费用尚未纳入大病医保,需要患者全自费。

 

大量的患者在等待合适的移植器官。但随着医疗系统的进步,人均寿命的增长,器官捐献者很多面临多器官衰竭。因此,对于器官等待者而言,要想等到一个完美、健康的肾脏或心脏是很难的。

 

即便等来了健康的移植器官,移植器官还存在配型、血型匹配和感染风险等问题。 

图3 2005年,戴一凡和肝脏移植之父Thomas Starzl教授在匹兹堡大学 | 戴一凡供图

 

具体来说,人体器官移植需要HLA(human leukocyte antigen,人类白细胞抗原,又称移植抗原)配型尽量一致,但除同卵双生子外,在人群中找到HLA配型一致的概率只有几万到几十万分之一。

 

此外,器官移植也和输血一样遵循血型原则,医学史上出过不少因配型和血型不一致而导致移植手术失败的案例。更严重的是感染风险,国内外都出现过狂犬病人捐献器官导致接受者死亡的事故。2019年1月,我国发现第4例因器官移植引起的狂犬病病例,捐献者的5个器官(左右眼角膜、双肾和肝)最后移植到了5位接受者体内,酿成了不可挽回的惨剧 [6]。

 

但总的来说,自第一例成功的器官移植案例以来,人们已经清楚地看到,器官移植对于拯救生命不可替代的巨大作用,为患者提供了一种新的治疗方案。例如,一些肾脏功能缺失的患者为了维持生命不得不定期进行血液透析,而血液透析一般建议是每周3次,每次4小时,患者非常痛苦,长此以往花费也是巨大的,而移植健康的肾脏就成了一种选择。

 

至于异种器官移植,戴一凡表示,和其他手术一样,也需要考虑风险和收益的平衡。“如果有的心脏病人已经在死亡线上挣扎,不做(异种器官移植)就没有别的治疗办法了,做了也许还能活几个月甚至更长,那可能需要尝试。而对于一些需要终生进行血液透析的病人,异种器官移植也有望减轻他们的痛苦”。

 

“(手术的)风险总是有的,术前病人肯定要了解的,最后做不做还是由他们自己决定。” 戴一凡说。

 

戴一凡认为,异种器官移植和人体器官移植不是替代关系,二者应该并驾齐驱、共同发展,然后真正通过临床试验来检验到底哪个更好,或者直接让病人自己选择。“就像生病了去药房买药一样,针对同一种症状有价格和疗效不同的药,可以让病人自己去选择。”

 

他表示,国内病人对器官移植的需求量大,如果有朝一日异种器官移植真能发展起来,将极大地缓解器官移植的窘状。

 

他也指出,这一愿景目前还是 “远景”,目前异种器官移植走在世界前列的就是美国,中国还需迎头赶上,“我国这一领域的发展需要国家、研究人员和病人三方的共同推动,其中国家的力量是最主要的,单靠研究人员(去做这事)很难。”

 

中国能迎头赶上吗?
 

此次美国的猪心移植手术,打响了异种器官移植人体试验的第一枪。中国目前的异种器官移植水平又如何?

 

戴一凡认为,在异种器官移植所需的两个核心技术——基因编辑和克隆上,中国和国际先进水平在理论技术上没有本质差距,但动物实验还没跟上。

 

“克隆我们能做,基因编辑猪也能做,而且一只猪要做哪些基因编辑我们都知道,只是具体的基因编辑应该如何组合优化,需要在动物身上实操。” 戴一凡说。

 

他认为,中国目前缺乏动物实验的系列条件,从动物到经费、再到团队,都落后于国际先进水平。没有动物实验,就没有办法来确定具体做什么样的基因编辑,也没有办法来确定什么样的手术方案和免疫治疗是最好的。“很多这些测试我们还不能做,所以现在就只能跟在别人后面。”

 

中国缺乏做动物实验的 “动物”。虽然异种器官移植的器官源是猪,但在推广应用之前,需要在猴子、猩猩和狒狒这些非人灵长类动物上做动物实验。

 

戴一凡介绍说,目前国际上多用狒狒和猴子,由于地理环境限制,中国并没有野生狒狒,而这类实验常用的藏酋猴(Macaca thibetana)和食蟹猴(Macaca fascicularis)也因数量稀缺而价格高昂,现在一只成年藏酋猴的价格甚至可达10万,这样 “烧钱” 的实验要做起来很困难。

 

十年前,戴一凡离开美国回到中国。从那时候起,从基金委到科技部,他一直在呼吁建立中国自己的狒狒繁殖基地,以此来提供异种器官移植动物实验的受体。

 

现在,要想再从美国引进狒狒已经非常困难——美国对此有长远规划,国立卫生研究院有专门的经费来支持美国的几个狒狒养殖和实验中心,但他们自己的狒狒也是供不应求。

 

“有狒狒,有经费支持,美国前些年积累了大量的动物实验经验,做了很多心脏、肾脏、肺和肝脏移植(的实验)……这些效果较好的动物实验也是美国FDA能紧急批准年初的猪心移植手术的重要原因。” 谈起这些,戴一凡颇为感慨。

 

从去年9月份脑死亡病人的肾脏移植事件起,国内有一些做器官移植的临床医生陆续来到戴一凡所在的异种移植重点实验室,希望其能够提供合适的基因编辑猪,以此开始动物实验(猴子等动物)。

 

“他们受到了国外的信息驱动,这是一个好的开始。” 戴一凡说。

 

戴一凡所在的江苏省异种移植重点实验室是国内第一个以异种移植为主要研究方向的省级重点实验室,目前有4000平米以上的实验室和能容纳300头猪的带有手术室及育婴室的科研专用猪场,以及克隆猪专用实验室和分离胰岛专用的GLP(优良实验室规范)实验室。

 

近年来,实验室先后做了几十种不同的基因修饰猪,这些猪不仅用来做异种器官移植的供体,也用做不同的疾病动物模型,同时还提供心脏瓣膜、猪蛋白等生物材料。戴一凡介绍,接下来他们会跟国内的一些临床移植实验室合作,进行猪器官移植的动物实验研究。

 

值得一提的是,这次猪心移植所用的猪,第一个基因敲除就是戴一凡当年在美国做的,现在美国用的这些基因敲除猪都是他当初负责做的猪的 “后代”。美国此次 “猪心移植” 所用的猪由位于弗吉尼亚州布莱克斯堡的医学公司Revivicor提供,戴一凡曾在Revivicor任职,从1998年开始做猪的克隆和基因敲除。Revivicor前身为英国PPL公司,PPL曾参与培育出世界上第一只克隆羊(多利)、第一头体细胞克隆猪和第一头基因敲除猪。

图4 2002年3月Nature Biotechnology 的封面上,是戴一凡所带领的PPL团队克隆出的第一批aGal敲除猪之一(小猪名叫Joy)。目前Revivicor建立的各种基因修饰猪都是它们的后代 | 戴一凡供图

 

近年来,Revivicor力推异种器官移植。由于主要的几个肺源性心脏病的孤儿药销量很好,利润每年在千万美元级,以利润支持异种器官移植,为基因修饰猪和动物实验提供经费。

 

源源不断的经费支持才能使研究有长足的进展,但中国目前还没有这样 “财大气粗” 支持异种器官移植研究的公司。

 

在这一领域需要国家和社会资本的同时进入:国家要支持,但不能完全依赖国家,(国家)每年的科研经费是有限的,除了国家支持,外面投资公司的资金也是推动研究的一大动力,最好是一些企业本身就能够盈利,然后可以把一部分的利润拿出来支持研发。” 戴一凡说。

 

经费投入和动物实验之外,戴一凡认为,中国需要加强无指定病原体(Designated Pathogen Free,DPF)设施的建设,这是完全封闭的医用供体猪饲养环境,能培育出符合器官移植标准的猪。他介绍,美国近期就准备花上亿美元,在北卡建1万头猪规模的无指定病原体设施。

 

关于中美差距,赖良学认为中国在异种器官移植的技术水平上和美国水平旗鼓相当,因为20年前在美国刚开始做这些的也是华人,“比如我当时做(猪的)克隆,戴一凡做基因编辑,需要两个结合在一起才能做(猪器官移植),我们回国就把这些技术也带回来了。”

 

赖良学1998年赴美做博士后,2001年,他在密苏里大学采用基因敲除技术首次实现了人类培育 “基因敲除” 克隆猪 [7]。回国之后他带着团队,帮助了国内不少高校实验室和科研机构把基因编辑的克隆技术发展起来。

 

谈到国内研究的未来时,赖良学表示,从他回国到现在这10几年的时间里,国内有关异种器官移植的重大立项很少,不超过5个。不过在设施方面,近几年国内陆续新建了一些可支持异种器官移植的研究基地,如计划今年6月正式投入使用的华南生物医药大动物模型创新研究院,以及3月10日落地四川的中国异种器官移植供体产学研用基地项目,未来可为异种器官移植临床试验提供供体。

图5 
 

图为中国产的巴马小型猪的仔猪和成年猪,成年后的猪体重和人相似,经基因编辑后可提供尺寸与人相似的器官。图中的这些猪养在位于广东江门市的华南生物医药大动物模型研究院 | 赖良学供图
 

中国首例体细胞克隆猪的完成人、四川省人民医院器官移植研究所研究员潘登科2018年成立了生物科技公司,公司主要以小型猪为研究对象,通过基因编辑与体细胞克隆技术培育低免疫排斥医用猪。

 

他介绍说,相比美国,中国的异种器官移植研究起步较晚,但近十年来发展很快,国家和地方先后立项十余项,总经费1亿多元;国家投入基础设施建设近8亿元;社会资本投入近4亿元,累计投入13亿多元。

 

潘登科介绍,像他们这样做异种器官移植相关研究的公司,全国目前只有5家。目前,他的公司已经培育了10余种基因工程猪种系,饲养了400多头各种基因组合的供体猪,且已经开展了肾脏、胰岛、心脏、肝脏到猴体内的临床前试验,初步验证了基因工程猪在异种器官移植领域的可行性。

 

潘登科指出,在异种移植研究领域,我国的 “猪到猴” 试验做得还远远不够,“(国内)参与动物试验的医学院所太少了,整个领域的资金也不够,如果这种情况持续下去,我们和国外的差距会越拉越大。”

 

他也表示,随着美国开展的异种肾脏和心脏 “到人” 的测试试验,异种器官移植的新时代已经开启。他预计,异种器官移植很快会有更多的人体测试试验,3年内会进入临床试验。

 

“作为异种器官移植的专业人员,希望国家更加重视异种器官移植的研究和应用,加大异种器官移植的基础研究投入,建立我国的监管和伦理制度体系,推动异种器官移植的应用,解决临床器官短缺问题。” 潘登科说。 

图6 经基因编辑的肾脏供体猪 | 潘登科供图

 

可以预见,未来技术的发展,中国也很快将迎来猪心移植 “试验到人” 的一天,那么我国目前相关的伦理和监管是怎样的呢?

 

赖良学提到,单就动物而言,国内异种器官移植基本上没有什么伦理问题;一旦涉及到人,就需要谨慎处理。“国内目前还没有正式立法规定异种器官移植不能进行活人试验,但这种试验做之前一定需要国家食品药品监督管理总局的审批,而且这种审批会非常严格”。

 

他认为,在目前 “大势所趋” 之下,国家可能会、也应该要及时完善异种器官移植相关的法律法规。“但也要看我们在技术上的发展,发展得越好,国家在这方面的政策和法规制定就越快”。

 

参考文献:

1.https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/University-of-Maryland-School-of-Medicine-Faculty-Scientists-and-Clinicians-Perform-Historic-First-Successful-Transplant-of-Porcine-Heart-into-Adult-Human-with-End-Stage-Heart-Disease.html2.https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html3.https://www.nytimes.com/2022/03/09/health/heart-transplant-pig-bennett.html4.https://www.organdonor.gov/learn/organ-donation-statistics5.http://news.youth.cn/gn/202203/t20220309_13512764.htm6.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S25900536203013367.https://www.science.org/doi/10.1126/science.1068228
 

 



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