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新冠疫苗导致白血病尚无证据,但疫苗安全性我们知道得也太少了!

导读

最近,新冠疫苗接种不良事件问题引起了极大关注。尽管国内广泛使用的灭活疫苗尚未报告有严重的不良反应,但国外使用的mRNA疫苗心肌炎以及腺病毒疫苗罕见血栓不良反应,均通过上市后药物警戒和独立的疫苗安全性跟踪系统发现,后续研究中也得到了相关严重不良反应的发生率数据。

如何确认接种疫苗后的健康问题与疫苗接种的因果关系是关键。过往经验中,通过发生率与病理分析可以确认大部分的疫苗严重不良反应和耦合事件。即便是监测到了严重不良反应,也并不代表我们就应该因噎废食弃用疫苗,本文通过回顾已上市新冠疫苗不良反应案例,梳理目前疫苗临床试验前、人体临床试验和上市后的安全性追踪方法,结合疫苗历史上标志性事件,试图说明疫苗接种的风险可控,严重不良反应的监控系统也足以保证疫苗的安全性。疫苗是人类已知对抗传染病的最有利的工具,而疫苗犹豫则是公共卫生安全的重要威胁。

撰文 | 周叶斌

责编 | 刘楚

自从新冠疫苗上市以后,除有效性外,安全性也是公众非常关注的话题。比如,已上市的多个不同研发路线疫苗,有些人会问是不是某个疫苗副作用更小?而当朋友圈转发的文章说有人接种某个疫苗后出现某种疾病甚至死亡时,很多人也会问这是不是意味着疫苗不安全,会诱发疾病?

对于疫苗这样一种侵入性的疾病预防手段,权威药品监管部门是如何断定疫苗的不良反应的?为什么会出现民众觉得是不良反应的疾病,科学家却说只是耦合?以及当面对出现的各种不良反应,接种者、医疗机构、政府等各方该如何处理呢?

 

1

临床试验中如何研究疫苗安全性?

一个疫苗的安全性是有效性同样重要,甚至是在确认有效性前达标的安全性属于基本保障。目前的权威药品监管体系中,对于疫苗安全性的分析研究是被要求贯穿整个研发过程的。 

常规来说,一个疫苗进入人体临床试验前,研发人员会用动物模型观察疫苗在动物中耐受的程度,为人体试验的安全性提供基础保障。而在后期不同阶段的人体临床试验中,研究人员也是在不同层面去收集、完善疫苗的安全性数据。

例如,新冠疫苗和其它新药一样,整个临床试验从一期临床试验到三期临床试验分阶段开展,每个阶段都有不同的设计,以对应该阶段最需收集的安全性信息。其中,一期临床试验阶段是疫苗第一次应用于人体,虽然有之前动物实验的安全性数据,但毕竟人与小鼠、恒河猴等实验动物在生理上有不小的差异。研究人员要考虑人体能不能耐受这个疫苗,因此一期临床试验往往要做多个剂量设计,从低剂量到高剂量,逐步确认低剂量可以耐受后再开始下一个剂量的测试。

以科兴新冠灭活疫苗的I/II期临床试验为例,设计测试了3微克与6微克两个剂量,研究人员发现,从免疫反应上来看,6微克组抗体滴度高于3微克组;而从不良反应上看,3微克组少于6微克组 [1]。最后,综合免疫反应与不良反应两方面的数据,科兴疫苗以3微克的剂量进入三期临床试验以及后续的上市实用。

又比如,辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗在早期实际上设计了两种疫苗 [2],一种是以全长刺突蛋白为抗原的bnt162b2,另一种是以刺突蛋白受体结合域为抗原的bnt162b1。两个疫苗都进入了一期临床试验,更早进入人体临床试验的bnt162b1总共做了10微克、20微克、30微克与100微克四个剂量的测试。结果发现,100微克剂量组在第一针后就有较多受试者出现高烧等不良反应,因此中止了这一剂量的试验。在此基础上,另一种疫苗——bnt162b2则只采用了10微克、20微克与30微克进行一期临床试验。试验结果比较后发现,bnt162b1和bnt162b2两个疫苗的免疫反应相近,而bnt162b2的不良反应更少。

综合这样的免疫反应与安全性数据,辉瑞/BioNTech最后选择了30微克的bnt162b2进行后续的三期临床试验。目前中国港澳台地区使用的复必泰就是这个疫苗。

观察科兴与辉瑞/BioNTech疫苗的一期临床试验,我们会发现每个剂量组的受试者人数往往只有十几人或几十人,因此这一阶段的安全性数据收集更多是着眼于不同剂量间的比较,确认人体能耐受的最高剂量大概是多少。而更详尽的安全性数据,如常见不良反应种类与发生率,需要通过规模更大、人数更多的三期临床试验来确定。

目前已上市的大多数新冠疫苗三期临床试验都招募了大量的受试者,不仅是为了通过比较疫苗接种组与安慰剂组间的新冠感染率来明确有效性,也是为了获得足够量的安全性数据。

例如,国药集团的两个灭活疫苗——北京生物与武汉生物均在阿联酋做的三期临床试验,共招募了超过46000名志愿者,两个疫苗组入组数都超过13000人,最终每个疫苗收集到的安全性数据也都超过13400人 [3]:

图1 国药灭活疫苗阿联酋三期临床试验招募人数与分组情况 | 图源[3]

 正是由于足够多的志愿者参与,我们才能对疫苗的常见不良有很完善的认知。比如从三期临床试验的安全性数据看,两个国药灭活疫苗的不良反应分类中绝大部分都比较轻微,实际上发生率与仅用铝佐剂的安慰剂组类似:

图2 国药疫苗三期临床试验的不良反应发生率 | 图源[3]

 实际上,不仅仅是简单招募更多人以及在剂量选择上的循序渐进,为了更好地明确疫苗安全性,临床试验中对不良反应的跟踪分析还考虑了以下很多方面。

例如,从疫苗原理来看,发烧这样的不良反应是人体免疫系统受到刺激后、可以预见的自然反应,与抗体滴度等体现免疫反应强弱的免疫原性相对,这类不良反应属于 “反应原性”。因此,在研发中,发烧等可预见或特别值得关注的不良反应会通过调查问卷等形式直接向受试者询问,也就是 “记录不良反应”(solicited adverse reaction)。这种主动询问可以更准确记录不良反应的具体情况。

另一个很多人关心的问题是,跟踪疫苗安全性的时间维度该是什么样的?是应该跟踪接种后一个月还是一年?

从疫苗的原理看,接种是刺激人体免疫反应,而人体形成免疫反应的时间是有规律的。比如,接种后一到两周我们就能观察到抗体形成。

因此,如果疫苗导致了异常的免疫反应,也会符合同样的时间规律,即会在接种后一段时间内而不会是很多年以后出现症状。根据各种疫苗积累的研发经验来看,不良反应主要发生在接种后两个月内。

因此,像新冠疫苗的紧急使用授权,美国食品药品管理局(FDA)的安全性数据标准是三期临床试验中位跟踪时间至少两个月,比一般疫苗获得正式授权需要的半年跟踪时间更短,但仍能在安全性上有超过两个月的跟踪保障 [4]。

 

2

疫苗上市后会作安全性跟踪

虽然疫苗的临床试验提供了大量的安全性数据,但即便是大规模的三期临床试验,实际接种疫苗的志愿者往往也只有一到两万人。

万人级别的临床试验安全性数据对于监测常见不良反应非常充分,可对药物的罕见不良反应观察——那些发生率低于千分之一的不良反应 [5],却会捉襟见肘。

临床试验中监测罕见不良反应的困难体现在两个方面。第一个方面是当不良反应发生率太低,在一两万规模的接种者中可能根本观察不到。例如,新冠mRNA疫苗在极罕见的情况下会导致心肌炎的发生,可是由于发生率太低,无论是辉瑞/BioNTech还是莫德纳(Moderna),在两个疫苗的临床试验均未能发现 [6-7]。

第二个方面是即使罕见不良反应在临床试验里被监测到了,可由于病例非常少,往往没法判断是偶然发生还是确实由于疫苗接种导致。例如,在强生腺病毒新冠疫苗的临床试验中,实际上发生了一起伴随血小板下降血栓的不良反应 [8]。但由于仅有一例报告,又属于血栓这一大类疾病,而血栓大类的不良反应则无论疫苗组还是安慰剂组都发生多例,整体发生率也在自然背景的范围。因此,研究人员无法就此明确推断这一例伴随血小板下降的血栓不良反应是疫苗导致。

但到了现在,我们却已经明确了新冠mRNA疫苗可能导致心肌炎,强生与牛津大学/阿斯利康的两种腺病毒新冠疫苗都可能导致伴随血小板下降的血栓。

心肌炎和严重血栓这两种不良反应在不同年龄段、性别的发生率也已经有了研究数据,而这些都是通过疫苗上市后的安全性跟踪完成的。

疫苗上市后安全性的追踪包括罕见不良反应的监测是由政府监管部门疫苗研发方等多方共同完成,其中包含多个不同的监测系统,既独立运作又互相协助。

从疫苗研发方的角度,药企对上市的疫苗与其它药物一样,需要做药物安全警戒工作,也就是不断收集各种与药物安全性相关的报告。药物安全警戒如何做,不是疫苗上市后才决定的,而是在上市审核的过程中就与药品监管结构协商确立。比如哪些不良事件需要特别关注,以及相关数据以什么样的频率报告给药品监管机构,这些都是在疫苗上市前就需要确立的。

药企在新冠疫苗上市后做的药物安全警戒工作可以举一个例子:前段时间一些反疫苗组织大肆宣称的 “辉瑞文件”。实际上,这些文件正是辉瑞公司在辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗上市后做的药物安全警戒工作里收集到的数据。内容包括了各种接种后不良事件的汇总,但并未显示任何不良事件超出自然背景,也就是说显示疫苗是安全的,上市后未出现新的罕见不良反应 [9]。

追踪疫苗的安全不仅是药企的工作,政府监管机构也有责任。以美国为例,FDA会监督药企药物安全警戒工作,与此同时,美国疾控中心(CDC)也有多个独立的疫苗安全性跟踪系统。

一类是被动跟踪系统,以FDA与CDC合作建立的疫苗不良反应报告系统(VAERS)为代表。所谓的被动跟踪是指该系统是被动接收任何与疫苗相关的不良事件报告。任何一个人都可以向VAERS报告接种疫苗后发生的任何一种健康问题 [10]。VAERS的优势在于范围广,无论是报告人还是报告事件,系统本身不设限制,相当于做到了广撒网。当然,由于是彻底的不设限,VAERS的数据需要更多整理核实才能得出可靠的结论。

被动跟踪系统很容易做到覆盖面广,但受人的行为限制,里面不良事件的报告,有的可能会报告率偏低,有的可能偏高。

因此,CDC也建立了另一类主动跟踪系统,以疫苗安全性数据链接(VSD)为代表。VSD由美国多个医院、医疗系统与CDC一起合作建立,利用电子医疗档案,可以主动分析各个疫苗的安全性情况[11]。例如,我们想知道mRNA疫苗接种后是否增加了心肌炎的风险,VSD可以根据系统内的电子医疗档案,抓取疫苗接种与心肌炎确诊信息,以此分析接种与未接种人群在心肌炎风险上是否有差异,如果有,是在接种后什么时间段内有差异。

受限于参与的医疗系统实际服务的人数,VSD这类主动监测系统的人群基数无法与VAERS比。但由于数据基础是电子医疗档案,而非个人的主观报告,数据质量更高,也适合一些 “假设性” 的研究。例如,若有多个不同厂家的疫苗同时流通,研究人员可以很方便地利用VSD去比较二者在某种不良事件发生率上是否有区别。

VAERS与VSD更多关注的是严重不良反应,发烧、头痛这类相对轻微的不良反应,大部分人未必会想到去向VAERS提交报告,而不用去医院就医也自然不会进入VSD系统。

为更全面监测新冠疫苗的安全性,CDC还建立了一个V-safe系统 [12]V-safe是在疫苗接种者注册后,通过手机短信的形式来询问接种者的身体状况,比如是否出现发烧等不良反应、严重程度如何、是否影响日常生活、是否发生需要就医的情况等。

在新冠疫苗安全性的跟踪实践中,美国主要通过V-safe系统收集常见不良反应数据作为对临床试验中不良反应发生率的验证,药企自身的药物安全警戒提供单独某个疫苗的安全性跟踪,后者又与VAERS、VSD一起,互为参考,共同协助发现、鉴别罕见的严重不良反应。

疫苗上市后的安全性跟踪也是国际协作的。像药企的药物安全警戒工作,收集的数据不限于某一个国家和地区,而是覆盖该疫苗上市使用的所有国家地区。不同国家的疫苗安全跟踪监测也会互通信息。

这样的国际沟通与协作很有必要。在新冠疫苗的安全性跟踪里,欧洲由于较早开始广泛使用阿斯利康/牛津大学的腺病毒疫苗,也最先发现该疫苗可能有非常罕见的伴随血小板下降的血栓不良反应。这些信息的及时公布和分享,促使美国更关注同样属于腺病毒疫苗的强生疫苗,相对也更早地确认强生腺病毒疫苗也有类似的罕见不良反应 [13]。

此外,疫苗上市后的安全性跟踪不仅旨在寻找临床试验阶段难以确认的罕见不良反应,也是对疫苗生产质量进行全周期的监控。例如在药企的药物安全警戒中,关注的不单是接种疫苗后是否出现不良反应,还包括各种生产质量相关的问题,如包装损坏等。

历史上最广为人知的疫苗生产质量事故是美国的克特疫苗事件(Cutter incident)[14]1955年,药企克特实验室制造的一批灭活脊髓灰质炎疫苗因生产质量问题导致灭活不成功(即疫苗实际上含有活的脊髓灰质炎病毒),事件最终导致约200名儿童出现不同程度的瘫痪以及10人死亡。正是克特疫苗事件促使了VAERS等一系列疫苗安全性监测系统的建立。

 

3

从不良事件到不良反应,如何鉴别耦合

从上文可知,疫苗安全性的分析研究从临床试验一直延续到上市后的持续追踪,而且罕见不良反应往往更多依靠上市后的追踪来鉴别。

不同于临床试验有未接种疫苗的安慰剂组进行对照,上市后疫苗的“副作用”报告局限于已接种人群。我们如何才能确认一项不良反应是由于疫苗接种导致的,而不是恰巧发生在疫苗接种后的时间段呢?

近期,一些接种新冠疫苗后得上白血病的群体不断发声,引起许多人怀疑白血病是疫苗接种后非常严重的不良反应,对此中国疾控中心免疫规划首席专家给出的回答是,需要全面、专业的复杂判断流程 [15]。这是为什么呢?

首先我们区分两个概念:疫苗接种不良事件不良反应。疫苗接种后的不良事件是指任何发生在疫苗接种后的健康问题, 不良事件与疫苗接种只需要有时间先后关系,不需要有明确的因果关系。

疫苗接种不良事件则是疫苗安全性追踪的基础,无论是药企的药物安全警戒还是VAERS这样的政府疫苗安全性追踪系统,收集的都是不良事件。

由于与疫苗接种只有一个时间先后,不良事件会包含以下三类:第一类是与疫苗确实有因果关系的,这也被称为不良反应,即副作用;第二类是偶然发生在疫苗接种后,没有因果关联,即所谓的耦合事件;最后一类则是那些我们尚不能判断因果关联,既无法确认也没法排除的事件。

不难看出,从不良事件到不良反应,关键是判断因果关系。但在没有安慰剂组提供对照的情况下,该如何分析因果可能性呢?

以国外新冠腺病毒疫苗的罕见血栓不良反应为例,研究人员一般从不良事件发生率与 “自然背景” 的差异以及不良事件的发生机理这两个角度来分析与疫苗接种的因果关系。

接种新冠腺病毒疫苗后出现的异常血栓事件,最初的报道集中表现为一种脑部血栓(脑静脉窦血栓,CVST)的病例,CVST本身是相对罕见的血栓,而更为异常的是这些疫苗接种后出现的病例伴随有血小板下降。因此,伴随血小板下降的CVST,在正常情况下就非常罕见了。

再比较接种不同路线疫苗的人群,在2021年4月时,逾9700万剂辉瑞/BioNTech疫苗接种后没有发生这类病例报道,莫德纳超过8400万剂接种后只有3例CVST且均无血小板下降,而强生腺病毒疫苗接种仅686万剂,却出现了6例伴随血小板下降的CVST [16]。

如此悬殊的发生率差异,显然指向腺病毒新冠疫苗接种在极为罕见的情况下,可能导致伴随血小板下降的血栓,且血栓发生位置也有特异性,以CVST为多。因此,这类血栓也就不再只是疫苗接种后未知因果关联的不良事件,而是一种极为罕见的不良反应。

佐证这一因果关联判断的还有该不良反应的致病机制研究。一些研究 [17] 发现,腺病毒疫苗导致的伴随血小板下降的血栓,机理上类似于肝素诱导的血小板减少症。发生这类血栓的患者体内出现了血小板因子IV的自身免疫抗体,后者导致了血小板被激活(形成血栓)的同时又被免疫细胞清除(血小板因此下降)。

也就是说,在极罕见的情况下,大约是百万分之一的概率,腺病毒疫苗接种者在疫苗接种后诱导产生一种自身免疫反应,导致了伴随血小板下降的血栓。结合超出正常的发生率,研究进一步证实,伴随血小板下降的血栓确实是新冠腺病毒疫苗的一个罕见不良反应。

通过发生率与病理分析,我们也能把很多不良事件与疫苗的因果关系排除。例如,一些新闻会报道接种某一种疫苗后出现死亡病例,这类报道很容易误导公众认为,该病例的死亡直接原因是疫苗接种。

以香港的新冠疫苗不良事件跟踪为例。在2022年5月2日到5月15日,共发生3例接种新冠疫苗后14天内死亡的不良事件。但对比新冠疫情发生前的2019年,在同一时间段内,香港30岁以上成人共有132例冠心病死亡与252例心脏病死亡 [18]。香港疫苗专家组分析后给出的是结论是:在2022年3月,香港发生的17例疫苗接种后死亡病例(11例接种科兴疫苗,6例接种复必泰疫苗),没有任何死亡病例有证据显示与疫苗有关,其中6例根据临床信息与尸检等已直接排除了与疫苗的关联。

回到此次引起关注的接种新冠疫苗后确诊白血病的事件。白血病作为一种血液肿瘤,背后的致病机理涉及不同的白细胞发生基因变异,导致细胞发生癌变,而这个过程有时甚至需要数年。而疫苗接种——包括各种新冠疫苗,并不会改变基因。如灭活疫苗,根本不进入人体细胞存储遗传信息的细胞核,从机理上看,白血病不太可能是疫苗接种能导致的不良反应,更不可能在接种后短时间内导致基因突变,形成癌症。

再从白血病的发病率来看,中国每年新确诊各种白血病超过8万例[19]。绝大部分国人又在过去一年半里完成了新冠疫苗接种,在这种几乎全民接种新冠灭活疫苗的情况下,耦合出现在疫苗接种后不久的白血病确诊病例也不会是少数。

当然,如果疾控部门可以公布更多疫苗不良事件跟踪中收集到的数据,更明确地回应公众的关心,应该可以帮助消除一部分不必要的疑虑。

 

4

面对不良反应如何权衡利弊

尽管我们希望疫苗越安全越好,最好连极为罕见的不良反应也不存在,但对于极为复杂的人体,彻底排除一个疫苗发生罕见的严重不良反应的可能性尚不现实。考虑到疫苗接种本身是为了应对各种危害更为严重的疾病、是人类目前维护公共卫生安全最有利的工具,我们需要做的不该是因噎废食,为避免罕见的不良反应而弃用疫苗,或是为了追求打了 “更舒服” 而放弃有效性更高的疫苗,而是应该综合分析利弊,并想办法提高对不良反应的鉴别与处理。

有些罕见严重不良反应是可以安全处理的。举个例子:在新冠mRNA疫苗上市不久就有接种后发生过敏性休克的案例,这是由于这些接种者对疫苗的成分有严重过敏。已有研究数据显示,mRNA疫苗过敏性休克的发生率在百万之五左右,极为罕见 [20]。我们经常听到花粉过敏、尘螨过敏、海鲜过敏、花生过敏等,事实上任何东西都有可能会有人过敏,因此我们没法保证一个药物的成分绝对不会有人出现过敏反应,但可以通采取一些科学应对方案。

像mRNA疫苗接种后出现的过敏性休克就可以通过相对简单的防备来安全处理:接种后产生的过敏反应往往是急性的,绝大部分出现在接种后15分钟内,而且可以通过注射肾上腺素救治。因此,通过要求接种者在接种完后在接种点观察15-30分钟,同时在接种点配备注射用肾上腺素,这种严重不良反应就可以得到有效处理。

另一些严重不良反应也可以根据利弊分析来调整疫苗接种策略,将风险尽量降低。比如目前欧美国家主要使用的两类新冠疫苗中,腺病毒疫苗有罕见的血栓不良反应,mRNA疫苗有罕见的心肌炎不良反应,但两种不良反应的危险性是不一样。

其中,腺病毒疫苗的伴随血小板下降血栓问题,虽然在所有接种者中发生率约为百万分之一,但在30-50岁女性发生率为十万分之一,且发生后的病死率高达20% [21]。

而mRNA疫苗的心肌炎风险,在18-24岁男性群体第二针后风险最高,达到了每十万针四例,但这类心肌炎绝大部分都很轻微,对接种者健康威胁较小,且通过延长前两针的间隔,风险也可以进一步降低 [22]。因此欧美国家的新冠疫苗接种目前都转向以mRNA疫苗为主,而腺病毒疫苗作为无法接种mRNA疫苗的人(如对mRNA疫苗严重过敏)的备选。

过往疫苗的不良反应跟踪结果也会促进今后疫苗安全性的研究。在追踪疫苗不良事件过程中,如果我们不分重点,任何一种不良事件都要等到发生率明显高于自然背景时再去分析是否与疫苗有因果关系,那很可能会延后一些罕见不良反应的发现,产生更多受影响接种者。

因此,在实际疫苗安全性跟踪时,研究人员会根据具体疫苗的作用机理,以及以往疫苗研发中遇到的潜在不良反应,制订一个重点关注事项列表。一旦追踪到这些重点关注的不良事件,可以立刻做针对性的病例研究,分析是否与疫苗有关,尽早发现安全性问题。

例如,在新冠疫苗的研发过程中,阿斯利康/牛津大学疫苗曾因在临床试验中出现的一例横贯性脊髓炎而暂停试验。为什么这一例不良事件就要暂停试验呢?原因是作为一种神经系统的炎症,横贯性脊髓炎在过往一些疫苗的安全性跟踪中就有 “案底” [25]。因此横贯性脊髓炎是疫苗安全性上需要特别关注的一个不良事件,当仅有几万名受试者的临床试验出现一例病例,研究人员就需要重点分析研究,确认疫苗没有问题。

更公开、坦诚地分析、应对疫苗不良反应,更有助于我们筛选出更好、更合适的疫苗。实际上,在2021年向世界卫生组织申请新冠疫苗紧急使用授权时,包括科兴、国药在内中国灭活疫苗都提出了完善的上市后安全性跟踪计划。

例如,国药在2021年4月向世界卫生组织提出的安全性跟踪计划提及,除了利用中国的药物不良事件汇报系统外,还要建立超过10万例60岁以上老人的主动性跟踪、超过100万人的被动性安全报告 [26]:

图3 国药向世界卫生组织提供的疫苗跟踪计划

 

如果这些疫苗安全性的跟踪数据能及时反馈给公众,或许可以减少疫苗犹豫,加速中国的新冠疫苗接种进程,保护更多民众免受新冠疫情影响。

 

注:本文仅代表个人观点,不代表任何企业与组织。 

 

作者简介,《知识分子》专栏作者

阿拉巴马大学伯明翰分校博士,现就职于药企从事新药研发工作,业余写写科普,微信公众号:一个生物狗的科普小园。

 

参考文献:

1.https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(20)30843-4/fulltext

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906

3.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2780562

4.https://www.fda.gov/media/142749/download

5.https://www.imedpub.com/articles/rare-adverse-events-establishing-causality.php?aid=19174

6.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389

8.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04/02-COVID-Janssen-508.pdf

9.https://healthfeedback.org/claimreview/pfizers-confidential-document-shows-adverse-events-reported-following-vaccination-it-doesnt-demonstrate-vaccine-caused-events-or-is-unsafe/

10.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/vaers.html

11.https://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/vsd/index.html

12.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/vsafe.html

13.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04/01-COVID-Bell-508.pdf

14.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1383764/

15.https://www.chinanews.com.cn/sh/2022/05-27/9765213.shtml

16.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04-23/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf

17.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04-23/02-COVID-Strieff-508.pdf

18.https://www.covidvaccine.gov.hk/en/dashboard/safety/aefi

19.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

20.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776557

21.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-12-16/02-COVID-See-508.pdf

22.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-02-04/11-COVID-Moulia-508.pdf

23.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC533948/

24.https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/polio/public/index.html

25.https://www.imrpress.com/journal/FBL/9/2/10.2741/1351

26.https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/2_sage29apr2021_critical-evidence_sinopharm.pdf



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