圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal, 1852-1934）

 

撰文 | 蒲慕明

 

现代神经科学起源于十九世纪末期；圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y）的神经解剖学研究和他提出的神经元理论是主要的起点。一百多年来，神经科学界一直公认卡哈尔是有史以来最伟大的神经解剖学家。他的伟大之处不仅是他遗留给神经科学大量至今仍有参考价值的神经解剖学资料，还有他对神经系统结构和功能的开创性概念。他绘制的神经网络图谱，在今天仍经常被神经科学教科书引用。《大脑之美》一书精选了一些他所绘制的大脑神经网络图谱，给广大的读者展示了大脑复杂而神秘诱人的世界。严青博士在专研神经科学之余，为中文读者翻译了这本书，是件可喜可贺的事。

 

科学家探索自然界的奥秘，经常是从观察自然现象入手。要从初看似乎杂乱无章的现象中抽取出内在的规律，可不是件易事，也是专研科学过程中最需要学的本事。卡哈尔是如何能从无数大脑的切片中去芜存菁，描绘出神经系统结构的精髓？他是怎样学会这种能力？在《致青年学者》（《 Advice for a Young Investigator 》）一书中，他不断强调独立性、坚持、和专注的重要性，认为智力并不是关键，中等资质的科学家也可以做出重要的科学工作，这是否也反映了他自己呢？

 

卡哈尔出生在西班牙东北部一个乡村医生的家庭。从小喜欢绘画和摄影，但在父亲的坚持下进了医学院。1877年，25岁的卡哈尔在萨拉戈萨大学医学院担任解剖学助教期间，开始对生物体的微观世界产生了兴趣。用自己微薄的工资分期付款购买了一个单眼显微镜，在家里建立一个小实验室，用业余时间专研神经解剖，绘制神经系统图谱；就是在这样的环境下他开始了神经科学界划时代的工作。

左：一个小女孩的肖像。这幅画是卡哈尔 16 岁时（1868 年）为他在韦斯卡的艺术课所作的。右：位于阿耶韦的卡斯瓦斯圣母教堂（the Chapel of Our Lady of Casbas）及周围的风景。这是卡哈尔不到 20岁时（约 1871 年）所作的一幅水彩画

 

卡哈尔绘制的神经系统图谱包括了各种动物大脑里几乎所有脑区：从发育期到成年期、正常的和病态的、以及神经退化和再生的神经组织。在二十年间，他以西班牙文发表了无数的论文和专著。在1898到1904年间，出版了三本巨著《人类和脊椎动物神经系统的组织学》（《Histologie du système nerveux de l'homme et des vertébrés 》），奠定了他在神经科学百年来不可动摇的地位。此书在1995年由尼里·斯旺森（Neeny Swanson）和拉里·斯旺森（Larry Swanson ）翻译为英文, 由牛津大学出版社出版。卡哈尔的这部巨著，可与达尔文的《物种起源》（《 Origin of Species 》）相提并论，是生物科学界少有的传世之作。

 

卡哈尔绘制脑图谱过程可不仅是忠实地描绘神经系统的结构，而是一种归纳性的描述，同时更进一步提出假说的科学研究过程。他观察到的是经过化学药品固定后的组织切片，是死细胞的静态结构；但是在绘制过程中，他以艺术家的手笔、科学家的判断力和想象力，使复杂的神经系统以具代表性的结构在画中复活。在绘制图谱的过程中，卡哈尔提出了三个现代神经科学的关键性理论。

 

首先，他通过细致的观察，提出了神经元的概念（所谓 “神经元学说（Neuron Doctrine）”）：神经网络不是一个连续的网状结构（当时神经科学界普遍的见解），而是由许多独立的神经细胞个体（“神经元”），通过神经元之间的接触点联接而成。这些接触点后来被查尔斯·谢灵顿（Charles Sherrington ）命名为 “突触”，也是现在公认神经信息在网络中传导必需跨过的、有可塑性的关键结构。

大脑中的细胞

 

第二，他指出所有神经元都具有不对称的极性结构：一边有一枝很长的所谓 “轴突” 的纤维状突起；另一边有许多像树枝一样的 “树突”。他提出树突是接收其他神经元输入信息的结构，而轴突则是神经元将信息传向远方的输出结构，神经信息在神经元内是单向地从树突流向轴突。他在绘制的一些网络图谱中，加上了许多小的箭头，指出想象中信息传导的方向，给静态的网络填上了动态的信息。

皮质中一根树突上多个树突棘的突触的三维外观

 

第三，在发育组织的切片中，他发现了生长期的轴突前端有一种 “生长椎” （growth cone）。卡哈尔对 “生长椎” 动态性的描述生动地反映了他的想象力：“一个柔软可变的破城槌，以机械力推开障碍，寻找自己的途径，最终到达它的目的地”。当时已发现血液白细胞的迁移可受化学物质的诱导，卡哈尔依据此现象提出神经轴突生长的化学诱导理论：生长椎在靶细胞分泌的化学物质的诱导下，依据物质的梯度，寻找它的生长路径，最终找到它的靶细胞，产生突触联接。

大脑皮质中的各种锥体神经元

斜方体核中的黑尔德氏花萼

 

几乎是在一百年后，神经科学家才发现神经系统内确实表达并分泌各种可引导生长椎的蛋白分子，化学物质诱导下的神经轴突生长也成为神经网络形成的重要机制之一。基于神经组织的发育、退化和再生的结构变化，他还首先提出了神经联接的可塑性概念。神经网络在发育期的修剪、记忆学习过程中的结构变化、创伤后的重建等等仍是目前神经科学界的重大问题，卡哈尔在他的著作中有充满睿智的预言。

 

卡哈尔绘制神经系统结构图谱的关键技术是意大利解剖学家卡米洛·高尔基（Camillo Golgi）发现的染色方法。高尔基发现神经组织在硝酸银溶液浸泡后，只有少数神经细胞会吸收银颗粒，在组织切片中显示出神经元的整体结构，也不会被太多细胞染色所造成的背景干扰。高尔基染色法的使用和优化，促成了卡哈尔的伟大成就。高尔基本人对神经元理论却不赞同，一直认为神经网络是个连续体。他与卡哈尔为此争论多年，虽然两人同时在1906年一起获得第一个诺贝尔生理与医学奖。

 

卡哈尔的成功来之不易；他初期的工作是在主流之外，用西班牙文发表的论文也不为人知。他提出的神经元理论是经过十余年的努力奋斗后，才慢慢被人接受。推翻科学界的主流观点是创新的本质，而科学界对可能推翻目前共识的创新工作，尤其是来自不知名年轻科学家的工作，总是有排斥性的。卡哈尔对年轻科学家强调做科研要坚持，他所说的不仅是在实验台前坚持工作，也应包括对自己科学信念的坚持。随波逐流易，中流砥柱难，卡哈尔的科学历程值得我们的体会和学习。

 

大脑可能是宇宙间最复杂最神秘的物体。《大脑之美》一书展现了大脑组织的微观结构之美。与自然界的许多美景一样，它们的背后，还有另一种更值得观赏的美景，如法国数学家亨利·庞加莱（Henri Poincaré）所说的“……不是直接冲击你的感官的自然美，而是一种来自对自然界组分间的和谐规律；只有通过纯粹智力的理解才能体会的自然美……” 要观赏这种美景，必须理解美景背后的科学内涵。希望本书能激起读者对既美丽又神秘的大脑进一步探索的兴趣。

 

卡哈尔早年热爱绘画，转向神经图谱的绘制后，能投入终生不懈的热情，可是因为他不断发现美丽的神经网络之中有一些更美的自然规律？百余年后的今天，美丽的大脑中仍有许多尚未现身的规律。卡哈尔所观察到各种形态特异的神经元在演化和发育过程中是如何出现的？基因的表达如何造成各种形态的神经元（细胞内DNA编码的一维信息如何转变为多样的三维结构）？各种神经元轴突和树突如何产生准确的突触联接？环境因素如何影响大脑网络的形成？各种脑功能如何通过网络中的神经环路来实现？网络结构的异常与脑疾病有何关联？

 

事实上，二十一世纪脑科学研究目标与卡哈尔当年没有本质上的差别—— 都是要理解大脑神经网络的结构和功能。我们现在有了更新的研究手段，可以分析单个神经元的基因表达谱，可以在活体标记特殊类型的神经元，三维重构全脑的神经联接, 也可以观测神经元在活体网络中的电活动。全脑 “介观”（有神经元分辨度）神经联接图谱的绘制，包括局部脑区的联接网络（卡哈尔所绘制的主要内容）和全脑的神经轴突的投射谱，已在世界各国开展，也是我国今年即将启动的中国脑计划（“脑科学与类脑研究”）重大科技专项（2019-2035）中的一项重要工作。对美丽大脑结构的探索，卡哈尔的图谱是起点，终点还在遥远的未来。